讲者 北京同仁医院 史旭波
目前我国急性冠状动脉综合征（ACS）患者接受血运重建的比例明显增加，但非血运重建仍是大多数ACS患者的治疗选择。相较于血运重建，非血运重建ACS患者不良心血管事件风险更高、预后更差，应特别关注此类患者。无论是否接受血运重建，长期口服抗血小板药物治疗均可显着降低ACS患者全身动脉粥样硬化血栓风险，是最为重要的二级预防措施之一。抗血小板治疗的强度与什么因素相关？药物保守治疗与介入治疗患者双联抗血小板治疗（DAPT）时长存在相似性吗？随着ACS患者抗血小板治疗的探索，药物保守治疗ACS患者抗栓策略应如何优化？且听北京同仁医院史旭波教授的精彩阐述。
药物保守治疗受多种因素影响
不同文献中药物保守治疗患者的比例、死亡率及远期预后等差异较大，之所以会出现这种差异是由于药物保守治疗只是一种治疗的选择，往往受很多因素的影响，例如医疗条件、病情因素、患者意愿或经济条件。仅接受药物治疗的ACS患者往往可分为两种类型：1. 因技术、病情因素或患者意愿等因素住院期间未接受冠脉造影检查的患者；2. 接受冠脉造影检查：冠脉病变不严重未行血运重建患者，或行导管插入术期间发现冠脉病变严重，但不能行血运重建患者。
ACS事件的本质
血栓可分为动脉血栓与静脉血栓。前者富含血小板，纤维蛋白相对较少，故动脉血栓性疾病应主要采用抗血小板治疗；后者富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少，故主要采用抗凝治疗。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中具有重要作用，血小板是动脉血栓形成的主要参与者，需特别注意的是，血管内皮在体内血栓形成中同样扮演着举足轻重的角色，“内皮受损”是导致血栓形成的重要原因。
既往研究显示，血小板、凝血因子仅是血栓形成中的两个“积极的参与者”，而真正控制血小板及凝血因子参与力度及最终血栓形成大小的是血管内皮。功能良好的血管内皮自身具有抗血小板功能；体内三大抗凝体系功能的正常发挥以及启动体内纤溶体系均依赖血管内皮良好的结构及功能。正常情况下，血管内皮具有非常强大的抗栓能力。
ACS患者基本病理特征是斑块部位内皮的损伤，这种损伤包括破裂、糜烂或者仅是内皮功能的异常，如果内皮修复不全，预示着病变部位血栓风险持续存在，可导致局部血栓的形成。
ACS事件启动的标志是良好的内皮破损或内皮功能的异常，从而引发体内防护反应，导致血栓形成；
ACS事件结束的标志是斑块破损部位被结构和功能良好的内皮重新覆盖。
药物保守治疗与介入治疗患者抗栓存在相似性吗？
预防首次血栓事件及再发血栓事件是抗栓治疗的主要内容。对于ACS患者，破损内皮修复的速度和程度是影响血栓事件复发的关键因素。如果内皮能较快修复，ACS患者复发血栓事件的几率将大幅降低。
ACS患者破损斑块的修复漫长且复杂。一项研究旨在探究无干预情况下50个斑块破损病变的自然演变，平均观察1年左右。结果显示，仅有15个斑块完全愈合，35个斑块仅部分愈合，仍处于破损状态。该研究提示，ACS患者斑块破损修复的过程非常漫长，大部分斑块破损修复愈合需要数月至1年，部分斑块修复甚至会超过1年。可见，ACS患者出院后，未来1-2年内病理情况仍较危急。
既往研究显示，支架植入对斑块本身愈合的进程没有产生明显的促进作用，部分药物支架还会产生延迟作用。从斑块受损愈合的角度看，无论患者采取药物保守治疗、支架介入治疗、抑或球囊扩张，斑块愈合的进程未见显着差异。对于ACS患者，抗栓强度与破损斑块修复紧密相关，由此可见，不同治疗方式的患者抗栓时长存在相似性。ESC DAPT指南推荐，对于确诊的ACS患者，无论是否行PCI，建议至少DAPT治疗12个月（I,A）。
抗血小板治疗探索之路
ISIS-2研究第一次真正启动ACS患者抗栓治疗，奠定了抗栓治疗的基础，具有里程碑性意义。研究显示，患者接受单一抗血小板阿司匹林治疗，住院期间死亡率下降20%、心肌梗死及卒中降低45%。
单一阿司匹林治疗探索后，CURE研究成为强化抗栓的里程碑。结果显示，阿司匹林基础上加用氯吡格雷可降低血栓事件21%左右，大出血事件虽增加，但总体具有临床净获益。阿司匹林+氯吡格雷与单一阿司匹林相比可显着降低缺血事件，通过更优化的抗血小板治疗策略进一步降低血栓事件成为主要探索方向。
增加抗栓力度包括三种方式：1. 强化剂量；2. 叠加抗栓药物；3. 替换更强药物。增加抗血小板药物的剂量成为首先探索的方向，然而结果不尽如意。CURRENT-OASIS 7研究显示，与低剂量相比，高剂量阿司匹林未显着降低主要心血管事件风险；对于总体人群，使用双倍剂量氯吡格雷与使用标准剂量相比，主要心血管事件发生率并无显着差异。
强化剂量未带来显着获益，增加药物品种成为新的探索方向。但在阿司匹林+氯吡格雷的基础上，加用第三种抗血小板药物的探索并没有取得成功；TRACER研究入选13,000余例ACS患者，比较在阿司匹林+氯吡格雷的基础上加用新型抗血小板药物-血小板凝血酶受体拮抗剂（TRA）的疗效和安全性，结果显示加用TRA能进一步降低二级终点事件，但同时显着增加大出血事件，临床净获益不显着。
此后，分别探索了ACS患者在阿司匹林+氯吡格雷双抗基础上加用口服抗凝药物（达比加群、阿哌沙班和利伐沙班）的疗效和安全性，结果同样不理想。在阿司匹林+氯吡格雷基础上加用小剂量利伐沙班，虽能减少包括死亡在内的终点事件，但也显着增加大出血，较小的临床净获益限制了其临床应用价值。
既往探索受挫之后，人们将目光转向替换更强的抗栓药物。替换阿司匹林的探索不是很成功，寻找起效更快、作用更强的药物替换氯吡格雷成为了方向。的TRITON TIMI 38研究纳入13,608例拟行PCI的中高危ACS患者，旨在比较普拉格雷与氯吡格雷的治疗效果。结果表明，普拉格雷较氯吡格雷显着降低心血管复合终点，但未显着降低心血管死亡率，同时增加TIMI主要出血风险和致死性出血风险；然而，普拉格雷治疗组总体获益大于风险。
公布的PLATO研究，旨在评估替格瑞洛联合阿司匹林的方案是否优于氯吡格雷联合阿司匹林的治疗方案。结果显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组显着降低ACS患者心血管死亡率和主要终点事件，且并不增加主要出血风险和致死性出血风险。因此，阿司匹林+替格瑞洛成为目前较佳的抗栓策略，既能保证安全性，又能显着减少不良事件的发生。 ESC DAPT指南推荐，ACS患者优选阿司匹林联合替格瑞洛的双抗方案。
PLATO NSTE-ACS亚组研究显示，在仅接受药物治疗ACS患者中，替格瑞洛可显着降低全因死亡、心血管死亡发生率，不增加主要出血风险。 ESC DAPT指南推荐，对于仅接受药物治疗且使用DAPT的ACS患者，优先推荐P2Y12受体抑制剂替格瑞洛，除非出血风险大于潜在的缺血获益（I，B）。
总 结
从斑块受损愈合的角度看，无论患者采取药物保守治疗、抑或支架介入治疗，斑块愈合的进程未见显着差异。ACS患者斑块愈合过程复杂而漫长，从急性期到长期需要全程抗血小板治疗。长期口服抗血小板治疗是非血运重建ACS患者重要的二级预防措施之一，指南推荐仅接受药物治疗的ACS患者优先选择替格瑞洛。相较于血运重建，药物保守治疗ACS患者不良心血管事件风险更高、预后更差，其抗栓治疗更需积极对待。
