《Journal of Neurosurgery》7月26日在线发表美国弗吉尼亚州UVA的Shepard MJ, Xu Z, Donahue J等撰写的《立体定向放射外科治疗联合或不联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移瘤:配对队列研究。Stereotactic radiosurgery with and without checkpoint inhibition for patients with metastatic non-small cell lung cancer to the brain: a matched cohort study.》（doi: 10.3171/.4.JNS19822.）
免疫检查点抑制剂(ICIs)能提高晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率。进行临床试验检验免疫检查点抑制剂(ICIs)对非小细胞肺癌患者的疗效时，排除未经治疗的脑转移瘤(BMs)患者。由于立体定向放射外科治疗(SRS)是非小细胞肺癌-脑转移瘤（NSCLC-BMs）的常用治疗方法，作者试图明确同时应用免疫检查点抑制剂(ICIs)和立体定向放射外科治疗(SRS)治疗非小细胞肺癌-脑转移瘤（NSCLC-BMs）患者的安全性、放射影像学和临床结果。
作者对一个或多个非小细胞肺癌-脑转移瘤（NSCLC-BMs）患者进行回顾性配对队列研究。确定两个匹配的队列:一个队列中在立体定向放射外科治疗(SRS)治疗前或立体定向放射外科治疗(SRS)治疗后3个月内接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗(同步免疫检查点抑制剂治疗[concurrent ICI])，另一个队列未接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗(无免疫检查点抑制剂,ICInaive)。比较两个队列的患者的局部肿瘤控制、瘤周水肿和中枢神经系统(CNS)副反应事件。
17例患者(45处脑转移瘤)和34例患者(92处脑转移瘤)分别构成联合或不联合免疫检查点抑制剂的两个队列(同步ICI组和ICI naive组。两组患者总体生存率(HR 0.99, 95% CI 0.39-2.52, p = 0.99)、中枢神经系统（CNS）无进展生存率(HR 2.18, 95% CI 0.72-6.62, p = 0.11)的差异无统计学意义。同样，关于12个月局部肿瘤控制率，同部ICI组的为84.9%，而ICInaive组的肿瘤控制率为76.3% (p = 0.94)。进一步的分析表明，根据神经肿瘤学(RANO)评估反应的标准，同步ICI治疗的患者对立体定向放射外科（SRS）治疗的脑转移瘤（BMs）的中枢神经系统完全反应率增加(8/16 [50%]相比5/32 [15.6%]， p = 0.012)。同步ICI队列中脑转移瘤消退的中位时间也较短(2.5个月相比3.1个月，p < 0.0001)。在同步ICI组的患者中，放射性坏死和瘤内出血的发生率没有增加(5.9%相比ICInaive组的2.9%，p = 0.99)。两组瘤周水肿进展率无显著性差异(同步ICI组: 11.1%，ICInaive组 : 21.7%， p = 0.162)。
作者认为，同步使用免疫检查点抑制剂治疗(ICI)和立体定向放射外科（SRS）治疗非小细胞肺癌-脑转移瘤（NSCLC-BMs）的耐受性良好，同时提供了更为快速的脑转移瘤消退。同步ICI治疗并不会增加瘤周水肿或放射性坏死的发生率。需要进一步的研究来评估ICI和SRS联合治疗是否能提高转移性非小细胞肺癌患者的无进展生存率和总体生存率。
对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，全身系统性免疫检查点抑制剂治疗(ICI)是一种很有前途的治疗策略。约一半的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发展出现脑转移瘤（BMs），且这一半的大部分都要接受颅内放射治疗。由于立体定向放射外科（SRS）仍是多发脑转移瘤（BMs）患者选择的治疗策略，了解同步SRS和ICI的安全性和有效性是有必要的（imperative）。
关于的SRS联合ICI治疗BMs的文献大多是源于对黑色素瘤的研究。只有少数研究报道了非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BMs）患者接受SRS和ICIs联合治疗的情况。Ahmed等发表关于NSCLC-BMs的临床和影像学结果数据。在他们的研究中，没有包括未接受ICI治疗的对照组，以及ICI与SRS治疗之间的时间间隔没有定义。最近，Singh等报道ICIs治疗非小细胞肺癌的回顾性研究，并将结果与历史对照组进行比较。和本研究相同，同步使用ICI和SRS治疗非小细胞肺癌并没有改善总体生存率（OS）或无进展生存率（PFS）。在他们的分析中,接受ICIs治疗的患者未与接受常规化疗的患者进行配对。因此，与接受常规治疗的患者相比，接受ICI治疗的患者BMs较多，分级预后评估(GPA)评分改善。此外,在他们的研究中，历史对照组由在至间接受SRS治疗患者组成，而ICI队列是在至间接受的SRS治疗。因此,全身性治疗和/或放射成像中的差异混淆他们的结果。在本研究中，作者试图创造一个接受和没有接受ICI治疗的病人更加同质化的群体。
作者的研究表明，ICI治疗联合SRS治疗的并不一定能改善NSCLC-BM患者的OS或PFS。。在同步ICI组和ICI-naive组之间患者的OS或PFS的差异无统计学意义。同样，两组间按RANO标准计算的12个月的局部控制率相似(同步ICI组: 100%，ICI-naive组: 85.2%， p =0.305)。然而，作者的数据表明，联合ICI和SRS治疗这些患者并不会增加放射性坏死、瘤内出血或瘤周水肿的风险。然而，作者的数据确实暗示ICI与SRS的联合治疗可能具有一定的协同作用。在本研究中，接受ICIs治疗的患者在SRS后3个月内根据RANO标准所治疗的BMs更有可能由此得到一个完全的反应。此外,在同步ICI队列中应用SRS治疗BMs，个体肿瘤消退的中位时间较短。50%的接受同步ICI治疗组的患者符合按RANO标准所衡量的治疗完全反应的标准，相比之下，只有15.6%的ICI-naive组患者有完全反应(p = 0.012)。在肿瘤水平，有一个更大幅度的肿瘤体积的相对变化(同步ICI: - 0.7, ICI naive: - 0.07, p = 0.012)。然而，鉴于作者研究的回顾性性质，对这些数据应该谨慎解释，并应考虑生成的假设。
相比孤立地接受SRS治疗NSCLC-BM，本研究是第一个比较同步接受ICI和SRS治疗的临床疗效的研究。而一些研究表明，同步接受ICI和SRS治疗黑色素瘤脑转移的患者的总体生存率得到改善。虽然最近的一项荟萃分析表明，同步ICIs及(在1个月内)SRS治疗BMs可能提高生存率，纳入研究的大多数患者患黑色素瘤脑转移，许多病人接受伊匹单抗（ipilimumab）治疗，这是一种针对CTLA-4的ICI，不在非小细胞肺癌人群中使用。在作者的研究中，SRS治疗后12个月总体生存率（OS）为55%，也就是说明显高于在将立体定向放射外科（SRS）和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗联合用于非小细胞肺癌唯一的另一项研究中所报道的随访到的12个月的精算生存率。因此， 需要进行进一步研究来确定是否联合ICIs和SRS治疗NSCLC-BMs患者影响总体生存率（OS）。
在以前的报告中，相比本研究中的，暴露于免疫检查点抑制剂治疗的患者放射性坏死发生率较高。接受伊匹单抗（ipilimumab）治疗的黑色素瘤患者放射性坏死的发生率似乎较高。接受针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌则没有出现高发生率的放射性坏死，也就是与本文报告的结果一致。
而其他的研究则表明当ICI和SRS联合使用时可能是有远处(abscopal)的作用，而本研究则没有发现有这个作用。
同步-ICI组的12个月远处控制率为47.5%，而ICI-naive组的12个月远处控制率为66.5% (p= 0.061)。接受同步ICI治疗的患者区域控制率差的原因有很多。首先，当每个队列中的患者按RPA评分和所治疗BMs的数目进行匹配，同步ICI组的患者往往在诊断时，疾病更为晚期，外周血淋巴细胞绝对数（ALCs）较低。我们没有检查以前的全身性治疗史；因此,以前接受多重(multiple lines)全身性治疗的患者或是难治性癌症的患者的失控(imbalance)可以解释区域性失败中的差异。在检查的时间框架内，许多暴露于ICIs治疗的病人都接受二线或以后期处置治疗转移性疾病作为非小细胞肺癌的一线免疫治疗，是一种较新的治疗方法。那些在未接受ICI治疗(ICI naive)队列中的患者更可能是被新诊断出的或在一线化疗中有良好的全身性控制。此外，较低的外周血淋巴细胞绝对数(ALCs)与采用SRS和ipilimumab治疗黑色素脑转移瘤后颅内复发的风险增加。接受之前的多重细胞毒性化疗的患者预期会有较低的外周血淋巴细胞绝对数相比未接受治疗的病人。其次，我们将同步ICI定义为SRS治疗三个月内接受ICI治疗。其他研究中进行同步ICIs治疗黑色素瘤脑转移瘤的定义是不同的。Kiess 等提出只有在几周内ICIs联合SRS治疗才肯定有可能观察到区域控制改善。需要进一步的研究以明确是否同步ICI联合SRS治疗可以减少野外的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）患者的疾病进展。
在这项研究中，我们没有使用最低水平的PD-L1表达作为纳入标准。因此，在非小细胞肺癌组织中PD-L1表达有很显著的异质性。而一些研究表明，PD-L1的表达可能与ICIs的反应改善相关，这不是一个普遍的发现。此外，在治疗过程中PD-L1的水平会发生显著变化，在特定的肿瘤活检中存在显著的异质性，并可受在免疫组织化学中所使用的特异性抗体的影响，已经得到很好地描述。因此，通过合并本分析中PD-L1表达水平广泛范围，我们把结果推广到许多被认为适合ICI治疗患者。需要进一步研究来确定PD-L1水平与ICI联合SRS治疗改进局部区域控制的相关性。
同步ICI和SRS治疗，可缩短肿瘤消退和瘤周水肿消退时间。虽然总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的不一定会随着ICIs的加入而增加，但12个月的局部肿瘤控制率很好(84.9%)。SRS治疗后并发ICI治疗的副反应事件发生率似乎没有增加。需要进一步的研究来证实这些发现。
