《Journal of Neurosurgery》杂志6月21日在线发表中国台北的Lee CC, Hsu SPC, Lin CJ等撰写的《表皮生长因子受体突变:非小细胞肺癌脑转移患者伽玛刀放射外科治疗后与良好的局部肿瘤控制相关。Epidermal growth factor receptor mutations: association with favorable local tumor control following Gamma Knife radiosurgeryin patients with non-small cell lung cancer and brain metastases.》（doi: 10.3171/.4.JNS19446.）
非小细胞肺癌(NSCLC)中表皮生长因子受体(EGFR)突变的存在与体外放射敏感性升高有关。然而，对EGFR突变的非小细胞肺癌放射敏感性的临床研究结果并不确定。本研究旨在对接受脑转移瘤（BMs）放射治疗后定期随访影像学随访的非小细胞肺癌患者进行回顾性分析。作者还研究了EGFR突变对伽玛刀放射外科治疗(GKRS)疗效的影响。
本研究中包括264例接受伽玛刀放射外科治疗(GKRS)治疗的患者(1069处脑转移瘤患者)，采集患者的表皮生长因子受体(EGFR)突变状况、人口统计学特征、一般表现状况和肿瘤特征。分别于GKRS治疗后3个月和以3个月为间隔进行影像学检查。采用Kaplan-Meier图和Cox回归，将EGFR突变状态和其他临床特征与肿瘤控制率及总体生存率进行相关性分析。
作者研究发现，肿瘤控制率为87.8%，12个月总体生存率为65.5%。表皮生长因子受体(EGFR)突变组和表皮生长因子受体(EGFR)野生型组的肿瘤控制率在治疗后12个月时分别为90.5%和79.4%，在治疗后24个月时分别为75.0%和24.5%。立体定向放射外科（SRS）治疗后2年随访，EGFR突变组的颅内效应率约为EGFR野生型组的3倍(p < 0.001)。Cox回归多因素分析确定EGFR突变状态、颅外转移、原发肿瘤控制、处方边缘剂量为肿瘤控制的预测因子(分别p = 0.004, p < 0.001, p = 0.004, p = 0.026)。伽玛刀放射外科（GKRS）联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗是总体生存率的最重要的预测因子(p < 0.001)。
作者认为，本研究表明，在非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BMs）患者中，表皮生长因子受体(EGFR)突变是肿瘤控制的独立预后因素。此外，伽玛刀放射外科（GKRS）联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗对立体定向放射外科（SRS）治疗后延长生存期的作用最为显著。在选定的患者组中，SRS联合EGFR-TKIs治疗为非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BMs）患者提供了有效的肿瘤控制。
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的恶性肿瘤，是最常见的癌症死亡病因，也是最常见的造成脑转移瘤(BMs)的癌症。尽管对于晚期非小细胞肺癌在全身性治疗和提高患者生存方面均有进步，脑转移瘤(BMs)仍是并发症发生率和死亡率的主要原因。近50%的转移性非小细胞肺癌患者在在他们的病程中会受到脑转移瘤(BMs)的影响。立体定向放射外科(SRS)是指以最大限度地局部控制为目的，同时保护正常脑组织，实施高精度的单剂量照射。近几十年来，在日本和其他亚洲国家S，RS已经逐渐成为脑转移瘤的一线治疗。三项随机对照试验报道立体定向放射外科（SRS）能有效治疗1-4 处脑转移瘤（BMs）患者。立体定向放射外科（SRS）治疗后非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLCBMs）患者的中位总体生存期(OS)为:单处脑转移瘤, 13.9个月；多处(2-10处)脑转移瘤, 10.8个月。
研究还表明，新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、阿法替尼（afatinib）、奥西替尼（osimertinib）可以改善有表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌脑转移瘤患者的预后。然而，中枢神经系统的通透性限制了TKIs的到达以及有效治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的能力。因此，推量(boost)立体定向放射外科（SRS）对进展的脑转移瘤的治疗是必要的。最近，一项多中心研究比较了，先期(up-front)表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗、先期立体定向放射外科（SRS）治疗、先期全脑放疗(WBRT)的结果揭示与，1)先期EGFR-TKI的使用与延期（deferral）放射治疗(包括SRS和WBRT)之间，2)发生脑转移瘤的有EGFR突变的NSCLC患者的总体生存率（OS）较差，有相关关系。相反，立体定向放射外科治疗后使用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗会带来最长的总体生存期（OS），并能让患者避免全脑放疗（WBRT）的神经认知后遗症。
在这项研究中，作者检测了关于伽玛刀放射外科治疗(GKRS)后的有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移瘤患者与良好的肿瘤控制和总体生存期（OS）有关的假设。作者还研究了SRS治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的效果。
作者回顾了和在自己医院连续收治的SRS治疗的脑转移瘤患者。经伦理审查委员会批准基于研究属回顾性的性质和数据是匿名的事实，无需患者知情同意。研究的入选标准如下:1)经肺活检或开胸手术证实诊断为非小细胞肺癌，且已检查EGFR突变情况的患者;2)患者MRI诊断为一处或数处脑转移瘤（BMs）的患者；3)接受过SRS治疗的患者；和4)至少接受过一次临床和神经影像学随访的患者。未接受过SRS治疗的患者及未被证实为非小细胞肺癌的患者被排除在外。对SRS治疗前的MR图像进行了仔细的检查以评估肿瘤体积和肿瘤成分(表1)。
共有264名患者（总共1069处脑转移瘤）符合纳入标准，这项研究中包括123例男性和141例女性。中位患者年龄62.7岁。每例患者最大肿瘤的中位体积为0.797 ml(范围为0.001-39.060 ml)，中位肿瘤总体积为1.483 ml(范围为0.001-40.530ml)。71例(26.9%)患者为单发颅内病变，而其他患者则有1处以上的脑转移瘤。130例(49.2%)患者颅外转移的报告。中位Karnofsky表现量表(KPS)得分为90分。神经系统症状中,22%的患者有神经传导束（long-tract）症状,5.7%有小脑症状，15.2%出现颅神经麻痹，2.7%的人出现严重的高皮质功能障碍（high cortical dysfunction）。大部分的患者(63.3%)未见神经系统症状。中位影像随访期为9.5个月，中位临床随访期为9.4个月。治疗方案如下:开颅手术(9.8%)、全脑放疗WBRT(12.9%)、化疗(58.3%)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗(67.8%)。本研究中使用的EGFR-TKI药物，包括吉非替尼(Iressa)、厄洛替尼(Tarceva)、阿法替尼(Gilotrif)和奥希替尼(Tagrisso)。在这264例有不同类型EGFR突变的患者中，94例服用易瑞沙(Iressa)，108例服用特罗凯（Tarceva），105例服用Gilotrif（阿法替尼）。因为Tagrisso（奥西替尼）未纳入保险费用，在这项研究中，只有24例患者服用Tagrisso。当然，一些患者在他们的病程中服用两种以上（> 2）的EGFR-TKIs。
最常见的肿瘤来源为单纯腺癌(98.5%)。在264例这类肿瘤的患者中，84例(31.8%)为野生型EGFR(无突变)，其他病例则涉及EGFR突变。大部分的突变位点为L858R(27.7%)，其次的突变位点为外显子19(23.5%)和G719X(1.5%)。观察到的其他类型的突变，包括外显子20的插入和突变定位在L861Q，第21外显子，T790M和S768I的，占< 1%的病例。
使用Elekta AB公司生产的Leksell 4C或Perfexion立体定向放射外科设备。关于剂量方案，作者遵循肿瘤放射治疗协作组(RTOG)和日本研究组的建议。
对于接受SRS治疗联合应用全脑放疗WBRT的患者，按照RTOG 9508制定剂量计划：全脑放疗WBRT的剂量为37.5 Gy，分割15次，SRS治疗的推量（boost）剂量按病变大小(对于 < 20mm、20 - 30mm和> 30 - 40mm的脑转移瘤BMs，剂量分别调整为24 Gy, 18 Gy，和15Gy)。按照Aoyama的前瞻性随机性多中心III期研究， SRS治疗的剂量随病灶大小而变化，(对于≤20mm的病灶，剂量为22 - 25Gy；对于> 20mm的病灶,剂量为18-20 Gy)， 如果接受过全脑放疗WBRT，剂量降低30%。按照RTOG 90-05协议，在SRS治疗既往接受过放疗的复发脑转移瘤时，剂量是根据脑转移瘤的最大直径来计划设定:对< 20mm的脑转移瘤，用18 Gy；对20-30mm的脑转移瘤，用15Gy；对> 30 - 40mm的转移瘤，用12Gy。
肿瘤体积是根据在每层扫描上勾画的面积的总和，乘以层厚计算出来的。通过勾画肿瘤轮廓并乘以层厚(通常以3毫米层厚连续扫描)，不规则四边梯型公式（the trapezoidal rule formula）表明，至少要在5个层面上精确勾画，计算出的体积的预期误差率（expected error）≤10%。通过对随访MR图像与在SRS治疗时获得MR图像进行比较，评估肿瘤反应，分类如下:1)缩小(regression)，肿瘤体积减少≥10%;2)稳定（stable）,肿瘤体积增加或减少<10%;3)进展（progression）,肿瘤体积增加≥10%。肿瘤控制中包含肿瘤反应稳定，和肿瘤缩小。
伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后的肿瘤反应和总体生存率（OS）
本研究的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后的中位影像学随访时间期为9.5个月。在随访的头6个月，93.8%的非小细胞肺癌脑转移瘤稳定或缩小，6.2%出现进展。肿瘤控制率，12个月时为87.8%、18个月时为78.6%、24个月时为63.5%、30个月时为60.6%，36个月时为60.6%(图1A)。在GKRS治疗后患者的中位临床随访期为9.4个月，GKRS治疗后中位生存期为10个月。精算总体生存率（OS）为:12个月时为65.5%，24个月时为45.3%、36个月时为32.6%、48个月时为17.2%、60个月时为17.2%(图2A)。
与肿瘤控制相关的预后因素
基于Cox回归模型的多元分析结果显示以下现象与较好的肿瘤控制显著相关:EGFR突变(L858R突变或外显子19缺失)(p = 0.004，图1B和C)，无颅外转移(p < 0.001，图1D)，原发肿瘤控制较好(p = 0.004，图1E)，较高的边缘剂量(p = 0.026，图1F)(表2)。如图1B所示，EGFR突变组的肿瘤控制率为:6个月时的93.3%、12个月时的90.5%、18个月时的81.1%、24个月时的75.0%、30个月时的73.9%，及36个月时的73.9%。EGFR野生型组肿瘤控制率分别为:6个月时的95.1%、12个月时的79.4%、18个月时的70.0%、24个月时的24.5%、30个月(14.7%)及36个月时的14.7%。对EGFR突变类型的仔细检查显示，L858R组与外显子19缺失组之间在肿瘤控制率方面无明显差异(图1 c)。1年肿瘤控制率如下:L858R组(91.0%)和外显子19缺失组(89.6%)。这两个肿瘤控制率都超过了EGFR野生型组(图1B和图C)。
既往开颅手术，既往全脑放疗WBRT，和TKI或化疗的使用与更好地控制肿瘤率无关。脑转移瘤的性质显然对肿瘤的控制比实际治疗方式影响更大。
与总体生产率（OS）相关的预后因素
基于总体生存率（OS）的Cox回归模型的单变量分析结果显示，既往开颅手术(p = 0.006)和EGFR-TKI的使用(p < 0.001，图2B和C)与生存期较长有关。表皮生长因子受体（EGFR）突变不是决定性因素(p = 0.122)。多变量分析进一步揭示无颅外转移(p = 0.05)和SRS与EGFR-TKI联合使用(p < 0.001，图2C)也与较长的生存期有关(表3)。如在图2C中所示，在SRS期间定时服用TKIs的EGFR突变脑转移瘤患者的总体生存率（OS）如下:6个月(87.8%)、12个月(76.2%)、18个月(64.0%)、24个月(54.6%)、30个月(48.7%)和36个月(39.0%)。这些病人的总体生存率（OS）比未在SRS期间定时服用TKIs的EGFR突变的脑转移瘤患者(18个月后总体生产率< 50%)高。对EGFR突变类型的仔细检查显示在总体生产率（OS）方面，L858R组与外显子19缺失组对照组比较无显著性差异。有趣的是,使用化疗与EGFR野生型组的总体生存率（OS）无关(图2D)，而SRS治疗期间使用TKIs对肿瘤控制的影响较大。
讨论
本研究探讨表皮生长因子受体(EGFR)突变与非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BMs)的立体定向放射外科（SRS）治疗反应之间的关系。作者的研究结果显示有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BMs)对脑部SRS治疗较为敏感。作者还发现结合使用SRS治疗和EGFR-TKI治疗可以延长总体生存期（OS）。表皮生长因子受体超表达是与癌症的放射性抵抗性有关;在非小细胞肺癌中EGFR突变已被证明在体外具有放射敏感性。在目前的研究中，非小细胞肺癌细胞谱系中具有外显子19缺失或L858R点突变的表现出对放射敏感的表型特征，如延迟双链DNA断裂修复和增加放射诱导的细胞凋亡。
以前的研究中使用了动物模型，有报道，放射治疗后，与EGFR野生型非小细胞肺癌相比，EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLCs）克隆成活率会下降500- 1000倍。在永生性人类支气管上皮细胞，p53 WT NSCLC (A549)或p53-null NSCLC (NCI-H1299)，外源表达的L858R点突变体，或EGFR的DeltaE746-E750突变缺失形式的结果显著增加放射敏感性。同样的研究表明，对吉非替尼耐药的T790M突变也导致对放射的敏感性，造引起成DNA修复动力学差和在DNA合成和有丝分裂过程中，以及细胞凋亡明显增加，缺陷的放射性阻滞（defective radiation-induced arrest）。因此,在动物实验的基础上，进一步证实了临床研究中立体定向放射外科治疗有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BMs）有更好的肿瘤控制率。EGFR突变组的相比EGFR野生型组的肿瘤控制率如下:12个月(90.5%相比79.4%)和24个月(75.0%相比24.5%)。在SRS治疗后2年，EGFR突变组患者的颅内反应率约比EGFR野生型组高3倍(p < 0.001)。总之，作者的研究显示有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移瘤患者的肿瘤控制率比没有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移瘤患者的肿瘤控制率更高。
从历史上看，大多数关于非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）的临床证据都来自全脑放疗（WBRT），且大部分WBRT研究表明确定有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）患者的肿瘤控制率较高。例如,一项研究报道，有EGFR突变的非小细胞肺癌患者对全脑放疗WBRT的反应率明显高于与EGFR野生型的非小细胞肺癌患者对全脑放疗WBRT的反应率，(54%相比24%；p = 0.045)，取决于神经系统症状的变化、一般表现状态和在治疗期间使用皮质类固醇。另一项研究报道非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）患者对全脑放疗的WBRT的应答反应率，有EGFR突变的患者明显高于EGFR野生型组的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）患者(80% 相比46%；p = 0.037)。在这项工作中，逻辑回归分析确定EGFR突变状态是治疗应答反应的唯一预测因子(p = 0.032)。
最近对133例非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）患者进行的立体定向放射外科（SRS）治疗的研究中 发现初次（naive）接受EGFR- TKI治疗与总体生存期（OS）较长有关(HR 0.42, p < 0.001)，颅内复发率较低(HR 0.61, p = 0.037)，局部肿瘤率较高(HR 0.28, p = 0.001)。同样,接受SRS治疗的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BMs）患者，EGFR突变与较高的完全应答率、较长的远处脑部控制时间(17个月相比10.5个月，p = 0.02)、更好的脑部无进展生存率(HR 0.55, p = 0.048)有关。这些结果表明，SRS治疗EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）患者是有效的。然而，有一项关于放射治疗应答反应的研究基于治疗后至少进行一次脑MRI检查评估，未能观察到在有无EGFR突变的非小细胞肺癌患者之间存在显著性差异(67%相比50%；p = 0.23)。尽管如此,虽然之前有过这样的研究，但进一步的证据将会证明在需要证明在EGFR突变和优良的SRS治疗结果之间的直接相关性。
正在进行的研究正在调查EGFR-TKIs与放射治疗同时进行的实施效果。这样的研究包括RTOG 0617试验，大量的随机对照试验，和若干项回顾性研究。看起来小分子EGFR-TKIs(如厄洛替尼erlotinib和奥希替尼osimertinib)能够通过血脑屏障，表明EGFR抑制与WBRT联合应用可提高治疗比率，通过选择性地靶向脑内癌症细胞，因此延长生存而不增加与WBRT相关的神经毒性。尽管如此,目前还没有I级证据支持使用SRS治疗联合靶向治疗。事实上，只有一项与SRS相关的试验(RTOG 0320)表明将替莫唑胺或厄洛替尼加入WBRT和SRS治疗，并不能提高非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLCBMs）患者的生存率。然而，重要的是要注意到这种分析动力不足，而且作者没有提到他们的研究结果证实，毒副作用是导致生存率下降的原因。其他回顾性研究也证明了将SRS和TKI有效地联合使用进能有效控制非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLCBMs）患者的肿瘤和神经毒副作用。目前，缺乏使用SRS联合靶向治疗治疗脑转移瘤患者的相关数据，未未来的试验和调查研究创造了一个重要的推动力。
尽管缺乏对SRS联合EGFR-TKI治疗的随机试验，目前正在进行使用奥西替尼（osimertinib）联合SRS治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的一期试验。还有一个II期研究，研究EGFR突变的患者，其肿瘤在使用EGFR-TKI治疗中，以前有进展。在这项研究中，患者接受的治疗方案包括同时使用SRS治疗和局部消融术，然后使用厄洛替尼（erlotinib）。这些正在进行的随机试验可能有助于阐明SRS联合EGFR-TKIs治疗改善症状控制、局部控制和总体生存率的既严谨又可重复的疗效。
结论
目前的研究表明，存在EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移瘤（NSCLC-BM）患者是肿瘤控制的独立预后因素。作者也确定伽玛刀放射外科（GKRS）治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗对延长SRS治疗后生存具有最为显著的影响。对于选择下的患者组，SRS治疗联合EGFR-TKIs是NSCLC-BMs的有效治疗选择，显示有良好的肿瘤控制率。尽管如此，缺乏使用SRS治疗联合靶向治疗脑转移瘤患者的相关数据 ，从而突显强调未来的试验和研究的重要性。
