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作者：罗柳平 李建伟 曹利 林科灿 罗顺峰 曾永毅
文章来源：中华消化外科杂志,,18( 2 )
摘 要
目的
探讨腹腔镜肝切除术治疗肝内胆管癌的临床疗效。
方法
采用回顾性横断面研究方法。收集1月至1月福建医科大学孟超肝胆医院(32例)及陆军军医大学第一附属医院(30例)收治的62例肝内胆管癌患者的临床病理资料；男35例，女27例；平均年龄为60岁，年龄范围为25～77岁。根据术前及术中探查情况选择行淋巴结清扫术，再根据肿瘤大小及位置选择行腹腔镜解剖性或非解剖性肝切除术。
观察指标：
(1)手术及术后恢复情况。
(2)病理学检查结果。
(3)随访及生存情况。采用门诊和电话方式进行术后随访，每3个月随访1次，了解患者无瘤生存和总体生存情况。随访时间截至6月。正态分布的计量资料以Mean±SD表示，偏态分布的计量资料以M(范围)表示，计数资料以绝对数或百分比表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存率。
结果
(1)手术及术后恢复情况：62例患者均成功行腹腔镜肝肿瘤切除术，无中转开腹，无围术期死亡。62例患者中，40例行解剖性肝切除术、22例行非解剖肝切除术；18例患者同时行区域淋巴结清扫。
62例患者手术时间为(217±86)min；12例患者术中行Pringle法入肝血流阻断，总阻断时间为(14±7)min，45例患者行选择性入肝血流阻断，5例患者未行肝门阻断；术中出血量为282 mL(20～2 500 mL)，4例患者术中输注悬浮红细胞；术后下床活动时间为1 d(1～3 d)，术后首次肛门排气时间为2.5 d (2.0～4.0 d)，术后拔除腹腔引流管时间为(4.4±1.3)d，术后患者肝功能恢复至接近正常水平时间为(6.8±1.6)d，无肝衰竭发生。
62例患者中，6例发生术后并发症，包括胸腹腔积液5例，腹腔感染3例，肺部感染2例，胆瘘2例，腹腔内出血1 例，尿潴留1例，术后切口感染1例，同一患者可合并多种并发症；Clavien-Dindo分级Ⅲ级并发症2例，予对症治疗后均好转；其余患者均未出现明显并发症。
62例患者术后住院时间为(13±9)d。术后13例患者行TACE预防性治疗，9例患者行4～6个疗程的辅助化疗，2例患者同时行TACE和辅助化疗，化疗药物为口服替吉奥或吉西他滨联合顺铂。
(2)病理学检查结果：62例患者肿瘤直径为(5.4±3.3)cm，其中直径≤5 cm 38例，>5 cm 24例；大体形态肿块型56例，管内生长型4例，管周浸润型2例；术后病理学检查均提示胆管细胞癌，其中高分化腺癌10例，中分化腺癌37例，低分化腺癌15例。
57例患者切缘距肿瘤边界>1.0 cm，术后病理检查证实手术切缘阴性60例，管内生长型及管周浸润型患者中各1例手术切缘阳性；淋巴结阳性率为11/18，微血管侵犯16例，周围神经浸润4例；62例患者肿瘤TNM分期：ⅠA期14例，ⅠB期23例，Ⅱ期14例，ⅢB期11例。
(3)随访及生存情况：62例患者均获得随访，随访时间为(22±12)个月，1、3年无瘤生存率分别为65.2%和39.8%，1、3年总体生存率分别为89.6%和52.5%。44例未行淋巴结清扫患者中术后2例出现肝门部淋巴结转移，1例出现腹腔淋巴结广泛转移，2例分别于术后6个月及18个月因其他原因死亡。
结论
肝内胆管癌行腹腔镜肝切除术中区域淋巴结清扫安全有效，但管内生长型及管周浸润型患者应慎重选择腹腔镜肝切除术。
肝内胆管癌是起源于二级胆管及其以上肝内胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率仅次于肝细胞癌，占肝脏恶性肿瘤的5%～10%。肝内胆管癌在临床上大体分型为肿块型、导管周围浸润型、导管内生长型以及混合型。该分型对指导外科手术具有一定的临床意义。
根治性切除术仍是肝内胆管癌患者获得长期生存的唯一治疗方法，但根治性切除术后3年生存率约为39%，5年生存率约为29%，预后仍不令人满意。腹腔镜肝切除术已成为治疗各种良恶性肝肿瘤的重要治疗选择。第2届腹腔镜肝切除术国际共识会议提出的实践指南认为：腹腔镜肝切除术治疗恶性肿瘤(包括肝内胆管癌)的远期预后与开腹手术相当。
然而，由于术前肝内胆管癌诊断困难，手术方式和淋巴结清扫等方面存在争议，腹腔镜肝切除术在临床上很少应用于治疗肝内胆管癌。本研究回顾性分析1月至1月福建医科大学孟超肝胆医院(32例)及陆军军医大学第一附属医院(30例)收治的62例肝内胆管癌患者的临床病理资料，探讨腹腔镜肝切除术治疗肝内胆管癌的临床疗效。
1 资料与方法
1．一般资料
采用回顾性横断面研究方法。收集62例肝内胆管癌患者的临床病理资料，男35例，女27例；平均年龄为60岁，年龄范围为25～77岁；肝功能Child-Pugh分级均为A级。本研究通过福建医科大学孟超肝胆医院医学伦理委员会审批，批号为科审-025-01。患者及家属均签署知情同意书。
2．纳入标准和排除标准
纳入标准：
(1)术后病理学检查诊断为胆管细胞癌。
(2)肿瘤无远处转移。
(3)未行联合血管和(或)器官切除术。
(4)无严重心、肺、肾、脑等器官功能不全，无明显手术禁忌证。
(5)临床病理资料完整。
排除标准：
(1)有严重伴发疾病，不能耐受手术。
(2)仅行姑息性内引流术。
(3)姑息性R2手术。
(4)临床病理资料缺失。
3．手术方法
患者术前行常规肿瘤标志物检测，包括CA19-9、AFP和CEA；影像学检查包括腹上区彩色多普勒超声及腹部增强CT检查，如诊断未明确，进一步行MRI检查(图1A、B)；怀疑远处转移的患者，行PET/CT检查排除肝外转移；充分利用影像学资料及3D肝脏手术规划系统软件，了解肿瘤位置及解剖学标记(图2)。
根据术前检查及术中探查情况选择是否行'en-bloc'淋巴结清扫术，再根据肿瘤大小及位置选择行解剖性或非解剖性腹腔镜肝切除术。
患者取仰卧位，气管插管全身麻醉成功后，于脐旁10 mm处切口建立气腹，气腹压力为12～15 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，置入30°腹腔镜，腹腔镜直视下再作3～4个Trocar，操作孔位置根据具体肝脏肿瘤位置确定。
腹腔镜下先全面探查腹腔，再探查肝脏及邻近器官，必要时可再结合术中腹腔镜超声。
腹腔镜淋巴结清扫：淋巴结清扫推荐肝动脉优先入路，动脉先行，兼顾门静脉，注意肝右动脉变异，自下而上，循'轴'清扫，化繁为简。
将胆囊从胆囊床分离，在胆囊颈部离断；胰腺上缘确定肝总动脉位置，将其以血管吊带悬吊，锐性分离打开动脉鞘后沿其走行方向向上以无损伤钳钳夹其周围纤维脂肪组织及淋巴结，清扫第8组淋巴结(包括8a和8p组)，沿血管壁鞘内解剖逐渐向近肝侧游离，直至显露左、右肝动脉的分叉部；
胰腺上缘借助血管吊带悬吊胆总管，牵拉胆总管从胰腺上缘开始，处理胆管周围的纤维脂肪组织、淋巴结及周围神经开始到左、右肝管汇合部，同样以血管吊带悬吊门静脉，解剖门静脉前表面直至静脉壁，沿血管壁分离门静脉前方、右侧方及部分后方，再牵拉肝固有动脉，将前述清扫下的组织通过下腔静脉前方推向门静脉的左侧，此时，门静脉后方淋巴结大部分被显露，切开门静脉左缘被膜，从下至上剥离门静脉主干后面的淋巴脂肪神经组织，将肝十二指肠韧带内除肝动脉、门静脉及胆管外的组织整块切除，注意保留胆管的血供，完成肝十二指肠韧带内神经淋巴结廓清(图3，图4)，达到与开腹手术相同效果(图5)。
区域淋巴结清扫范围是根据肿瘤的位置来定义的，手术常规清扫除肝十二指肠韧带区和肝动脉区淋巴结外，累及右半肝的肝内胆管癌，进一步清扫胰后区淋巴结，累及左半肝的肝内胆管癌，进一步清扫贲门区(图6)及胃小弯区淋巴结(图7)。
腹腔镜肝肿瘤手术具体步骤参照文献。手术过程中可结合术中超声定位、术中吲哚菁绿荧光融合影像(图8)，确定并标记预切除线，必要时解剖第二肝门并悬吊用以指引切除方向。
4．观察指标及评价标准
(1)手术及术后恢复情况：手术方式、手术时间、术中出血量、术中输血例数、术后并发症情况、术后住院时间、术后治疗情况。
(2)病理学检查结果：肿瘤直径、肿瘤分化程度、手术切缘、淋巴结阳性情况、微血管侵犯、神经浸润、肿瘤TNM分期等。
(3)随访及生存情况：患者复发和无瘤生存情况。
评价标准：术后并发症按照国际统一的诊断标准诊断。肿瘤TNM分期根据第8版美国癌症联合会(AJCC)TNM分期系统。
5．随访
采用门诊和电话方式进行术后随访，每3个月随访1次，包括肿瘤标志物、肝功能、CT或MRI检查，必要时行PET/CT检查，了解患者无瘤生存和总体生存情况。随访时间截至6月。
6．统计学分析
应用SPSS 20.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以Mean±SD表示，偏态分布的计量资料以M(范围)表示，计数资料以绝对数或百分比表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存率。
2 结 果
1．手术及术后恢复情况
62例患者均成功行腹腔镜肝肿瘤切除术，无中转开腹，无围术期死亡。62例患者中，40例行解剖性肝切除术、22例行非解剖肝切除术；1例患者有2个病灶，61例为单发肿瘤；18例患者同时行区域淋巴结清扫。
62例患者手术时间为(217±86)min；12例患者术中行Pringle法入肝血流阻断，总阻断时间为(14±7)min，45例患者行选择性入肝血流阻断，5例患者未行肝门阻断；术中出血量为282 mL(20～2 500 mL)，4例患者术中输注悬浮RBC；术中出血量为282 mL(20～2 500 mL)，4例患者术中输注悬浮红细胞；术后下床活动时间为1 d(1～3 d)，术后首次肛门排气时间为2.5 d (2.0～4.0 d)，术后拔除腹腔引流管时间为(4.4±1.3) d，术后患者肝功能恢复至接近正常水平时间为(6.8±1.6)d，无肝衰竭发生。
62 例患者中，6例发生术后并发症，包括胸腹腔积液5例，腹腔感染3例，肺部感染2例，胆瘘2例，腹腔内出血1例，尿潴留1例，术后切口感染1例，同一患者可合并多种并发症；Clavien-Dindo分级Ⅲ级并发症2例，予对症治疗后均好转出院；其余患者均未出现明显术后并发症。
62例患者术后住院时间为(13±9)d，术后13例患者行TACE预防性治疗，9例患者行4～6个疗程的辅助化疗，2例患者同时有行TACE和辅助化疗，化疗药物为口服替吉奥或吉西他滨联合顺铂。
2．病理学检查结果
62例患者肿瘤直径为(5.4±3.3)cm，其中直径≤5 cm 38例，>5 cm 24例；大体形态肿块型56例，管内生长型4例，管周浸润型2例；术后病理学检查均提示胆管细胞癌(图9，图10)，其中高分化腺癌10例、中分化腺癌37例、低分化腺癌15例。
57例患者边界距肿瘤切缘>1.0 cm，术后病理学检查证实手术切缘阴性60例，管内生长型及管周浸润型患者中各1例手术切缘阳性；淋巴结阳性率为11/18；微血管侵犯16例；周围神经浸润4例(图11)；62例患者肿瘤TNM分期：ⅠA期14例，ⅠB期23例，Ⅱ期14例，ⅢB期11例。
3．随访及生存情况
62例患者均获得随访，随访时间为(22±12)个月；1、3年无瘤生存率分别为65.2%和39.8%，1、3年总体生存率分别为89.6%和52.5%(图12，图13)。44例未行淋巴结清扫患者中2例术后出现肝门部淋巴结转移，1例出现腹腔淋巴结广泛转移，2例分别于术后6个月及18个月因其他原因死亡。
3 讨 论
腹腔镜手术已成为肝脏外科治疗各种肝肿瘤安全有效的方法，但腹腔镜手术治疗肝内胆管癌的比例仍很低。然而，肝内胆管癌患者行腹腔镜治疗具有开腹手术所不具备的优势：
(1)腹腔镜对肝内胆管癌患者肿瘤情况的评估具有潜在作用，避免不必要的剖腹探查。
(2)肝内胆管癌患者行腹腔镜肝切除术可结合术中超声、荧光显像实时导航技术，确保足够的手术切缘；且腹腔镜手术能减少术后粘连，有利于肝内胆管癌患者复发后再次手术。
(3)该手术方式也符合加速康复外科的理念，患者可尽早开始下一步治疗，如化疗、放疗等。本研究中的医疗中心是国内较早开展腹腔镜肝切除术的单位，已经累积上千例的腹腔镜肝切除术病例，不断总结手术经验，探索肝内胆管癌淋巴结清扫范围。
本研究仅包括单纯肝内胆管癌和T分期在T1、T2期的患者，其中大部分肿瘤直径<5 cm，多数患者行解剖性肝切除术，故其1、3年总体生存率较文献报道稍高。根治性手术切除是目前治疗肝内胆管癌最有效的手段，通常要求肿瘤完整切除且切缘阴性。
美国国立综合癌症网络(NCCN)认为：只要能够达到手术切缘阴性，部分肝内胆管癌患者行楔形切除和肝段切除术也是可行的。因此，本研究中部分患者选择行非解剖性肝切除术。但由于肝内胆管癌的生物学特点呈现出无包膜、边界不清晰的浸润性生长，尤其是导管周围浸润型以及导管内生长型，因此，虽然笔者对手术患者进行了严格选择，仍出现2例R1切除(导管周围浸润型和导管内生长型各1例)。
这2例患者术中冷冻切片病理学检查显示手术切缘阴性，但术后常规病理学检查则显示手术切缘阳性。这提示对于导管周围浸润型和导管内生长型肝内胆管癌手术容易出现R1切除，应慎重选择行腹腔镜肝切除术。为达到R0切除，肝内胆管癌患者通常需行大范围肝切除术，因此，腹腔镜肝内胆管癌手术在技术上具有更高的挑战性。
但随着吲哚菁绿荧光染色技术、腹腔镜超声联合三维可视化技术引导门静脉穿刺肝内胆管癌荧光染色技术等应用于解剖性肝段切除术，手术更加安全可行。
本研究结果表明：区域淋巴结清扫率仅为29.0%(18/62)，与国内其他中心的清扫率相当。分析其原因主要为术前影像学检查诊断肝内胆管癌困难，尤其是小病灶，易误诊为肝细胞癌而未行淋巴结清扫。但本研究结果表明：行淋巴结清扫的患者中淋巴结阳性的比例较高(11/18)。
已有的研究结果表明：患者不会因腹腔镜区域淋巴结清扫而影响淋巴结清扫的准确性、安全性和有效性，并发症发生率差异无统计学意义，较其他肝脏肿瘤的腹腔镜手术仅为延长了手术时间。但本研究中有3例未行淋巴结清扫患者，1例出现腹腔内广泛淋巴结转移，另外2例出现肝门部淋巴结转移。
虽然肝内胆管癌患者能否从常规淋巴结清扫中获益目前仍有争议，但由于淋巴结转移是影响肝内胆管癌预后的独立危险因素，且术前影像学精确评估肝内胆管癌患者的淋巴结状态困难，因此，笔者推荐肝内胆管癌患者无论行开腹手术还是腹腔镜手术，常规行区域淋巴结清扫亦有必要。常规行区域淋巴结清扫可能提高Nx期患者的预后。该手术步骤提供了肝内胆管癌完整的TNM分期评估，为预后判断提供重要信息。同时本研究结果显示：周围神经浸润的比例较低，这也可能与病例选择有关。
虽然有研究表明：周围神经浸润预示着肝门部患者的预后较差，但是腹腔神经丛的清扫需沿着动脉鞘行鞘内解剖，这也给腹腔镜手术增加了难度和风险。因此，是否需常规行腹腔神经丛清扫及其清扫范围仍有待于进一步的临床研究。
综上，腹腔镜肝内胆管癌根治性切除术常规行区域淋巴结清扫安全有效，并未增加手术的风险及并发症，但需要严格的选择病例以及要求医师具有丰富的腹腔镜肝切除术经验，其中管内生长型及管周浸润型患者应慎重选择腹腔镜肝切除术。
原文刊发于公众号：普外空间 -05-05
