随着精准医学研究的不断深入，化疗已经不再是癌症治疗的首选方式，靶向药的地位越来越高。例如，发病率最高的肺癌和乳腺癌，在首诊首治时，多数医生都会建议进行一项基因检测，筛选是否有靶向药可用，评估免疫治疗是否能够获益。因为，靶向治疗与免疫治疗已经成为21世纪癌症治疗的新模式！
元旦刚过去，小编将要补送各位肺癌癌友们一份迟到的节日礼物！非小细胞肺癌治疗指南刚刚出炉，里面有很多的更新内容，对于肺癌癌友们非常有用！Vicki将指南里面关于肺癌靶向治疗的部分提取出来，详细为您列一份清单，让您清清楚楚地享受一份肺癌靶向药新年套餐！
非小细胞肺癌NCCN指南
建议检测的传统靶点有：
EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1
建议检测的新兴靶点有：
MET、RET、HER2、TMB
EGFR
EGFR（表皮生长因子受体）基因突变：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常见于上皮细胞表面，经常在多种人类恶性肿瘤中过表达。
临床上常见的EGFR突变包括：19外显子缺失、21外显子p.L858R点突变，且已经获批了多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药（见下表）治疗EGFR突变的肺癌患者，效果明显，有的患者甚至通过靶向药治疗长期存活。
还有许多较不常见的EGFR突变，如19外显子插入、p.L861Q、p.G719X、p.S768I，也能从TKI抑制剂中获益，但是研究数据较少。
研究表明，大多数的EGFR 20外显子插入突变预示着临床上对TKI耐药。因此，此突变的患者不建议TKI靶向治疗。而一种罕见的EGFR 20外显子插入突变（p.A763_Y764insFQEA）对EGFR TKI治疗起效。因此，在选择靶向药治疗时，一定对EGFR突变的类型具体分类，必须认识到明确的序列改变。
众所周知，一代、二代TKI靶向药初始治疗后，易发生耐药，通常与发生p.T790M突变有关。所以，耐药后，一般建议再进行一项p.T790M突变的基因检测，如果为阳性，则可再选择三代TKI-奥西替尼治疗。
EGFR检测方法有：
NGS（二代测序）、Sanger测序、实时PCR
EGFR突变阳性肺癌：
一线治疗药物选择：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥西替尼、埃克替尼（国产药）。
后续治疗选择：奥西替尼。
ALK
ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因重排：ALK是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌中重排，导致通过ALK激酶域的信号失调和失当。
虽然有多种融合伴侣，而ALK最常见的融合伴侣是（棘皮类微管相关样蛋白4），我们经常会在基因检测报告上看到：ALK-EML4这样的检测结果。
ALK基因重排也有多种TKI靶向药问世（见下表），国内医生最常用也是最容易获得的是克唑替尼。而有数据表明，阿来替尼的疗效优于克唑替尼，阿来替尼已经超越克唑替尼跃居一线宝座。
ALK检测方法有：
NGS、FISH（荧光原位杂交）、IHC（免疫组化）
ALK重排阳性肺癌：
一线治疗药物选择：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼。
后续治疗：阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、劳拉替尼。
ROS1
ROS1（ROS原癌基因1）基因重排：ROS1是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌中重排，导致通过ROS1激酶域的信号失调和失当。
ROS1有许多融合伴侣，常见的融合伴侣包括：CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。有多种TKI靶向药已经获批用于ROS1重排的患者治疗（见下表）。
ROS1检测方法有：
FISH、IHC、NGS、实时PCR
ROS1重排阳性肺癌：
一线药物选择：色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼。
BRAF
BRAF（B-Raf原癌基因）点突变：BRAF基因是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是典型的MAP/ERK信号通路的一部分。BRAF激活突变导致通过MAP/ERK通路的信号失控。
BRAF突变可见于非小细胞肺癌中，其中，BRAF V600E突变使用BRAF与MEK抑制剂联合治疗起效（常用药物见下表）。
BRAF检测方法有：
实时PCR、Sanger测序、NGS
BRAF V600E突变阳性肺癌：
一线治疗药物选择：达拉非尼 曲美替尼
后续治疗：达拉非尼 曲美替尼
KRAS
KRAS（KRAS原癌基因）点突变：KRAS是一个本身具有GTP酶活性的G-蛋白，活化突变将导致通过MAP/ERK通路的信号失控。
在非小细胞肺癌中的KRAS突变最常见的是KRAS G12C突变，发生在13%晚期NSCLC患者中。与肿瘤无KRAS突变的患者相比，存在KRAS突变预示生存期差。
KRAS检测方法有：
FISH、NGS、PCR
KRAS突变阳性肺癌研究进展：
ASCO年会上，报道了一款针对KRAS G12C突变的新药AMG 510，有效率50%，疾病控制率100%。
ESMO年会上，K药派姆单抗也显示出应对非鳞NSCLC患者KRAS突变的抗肿瘤活性，单药派姆单抗将存在任何KRAS突变的患者死亡风险降低了58％，具有KRAS G12C突变的患者死亡风险降低了72％。
NTRK
NTRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶）基因融合，NTRK 1/2/3是酪氨酸受体激酶，在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列，发生重排将导致信号失调和失当。但是只要检测到NTRK发生融合突变，靶向治疗效果有效率非常高。
NTRK基因可以发生基因扩增、基因缺失和基因融合，而目前有靶向药治疗的突变类型是NTRK融合突变，且已经确定了多种融合伴侣。
目前，已经有两个针对NTRK融合的靶向药获批（见下表），其中恩曲替尼还能用于治疗ROS1融合的非小细胞肺癌。
NTRK检测方法有：
FISH、IHC、PCR和NGS
NTRK基因融合阳性肺癌：
一线治疗药物选择：拉罗替尼、恩曲替尼。
后续治疗：拉罗替尼、恩曲替尼。
PD-L1
PD-L1（程序性死亡配体1）：PD-L1是一个可以表达于肿瘤细胞的共调节分子，抑制T细胞介导的细胞死亡。T细胞表达PD-1，一个负调控因子，与配体（包括PD-L1[CD274]或PD-L2[CD273]）结合。存在PD-L1时，T细胞活性被抑制。
检查点抑制剂抗体阻断PD-1和PD-L1的相互作用，从而提高内源性T细胞的抗肿瘤作用。多种PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂获批于肺癌的免疫治疗（见下表）。
PD-1抑制剂
PD-L1抑制剂
CTLA-4抑制剂
（通常与纳武单抗连用）
PD-L1检测方法：
仅IHC检测
FDA批准的PD-L1伴随诊断方法可指导派姆单抗用于治疗NSCLC患者，是基于肿瘤比例评分（TPS）。TPS是在任何强度下显示部分或全部膜染色的活的肿瘤细胞的百分比。
PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌
一线治疗用药选择：
派姆单抗单药
非鳞癌：(卡铂/顺铂) 培美曲塞 派姆单抗
非鳞癌：卡铂 紫杉醇 贝伐单抗 阿特珠单抗
鳞癌:(卡铂/顺铂) (紫杉醇/白蛋白紫杉醇) 派姆单抗
如果既检测出有基因突变，又PD-L1表达升高，那么首选靶向药治疗。
新兴肺癌突变靶点
肺癌能够检测出突变的靶点就这么多了吗？当然不是。此外，还有一些新兴的靶点突变如MET、RET、HER2等，TMB也日渐成为免疫治疗的预测标记物，如果检测出以上新兴靶点突变，可以选择相应的靶向药治疗（见下表）。
划重点！
用血液样本检测基因突变靠谱吗？
我们都知道，以上提到的与肺癌靶向治疗相关的基因突变检测都需要提供肿瘤组织切片来进行检测，组织切片也是目前基因检测的首选标本。
如果无法提供组织切片的情况下就要放弃靶向治疗的机会吗？别急！在一些特定的临床情况下，可以考虑使用游离细胞/循环肿瘤DNA检测，也就是抽取肺癌患者的外周血来检测血液中癌细胞的基因突变情况。
但是，NCCN指南建议，不应使用游离细胞/循环肿瘤DNA检测来代替组织学诊断。因为，尚未确立游离细胞肿瘤DNA分析性能特征的标准，与基于组织的检测相比，没有关于此类检测性能特征的指南。也就是说，如果能够提供组织切片的时候，不要用血液标本检测。
哪些患者可以用血液样本检测基因突变？
患者的全身状况不适合行有创的组织取样。
初诊时，在病理确诊为非小细胞肺癌后，没有足够的样本行分子学分析，且未发现致癌驱动突变，又计划行基于组织的基因分析时，才能用血液样本来检测。
温馨提醒
以上是小编整理的版非小细胞肺癌NCCN治疗指南中关于靶向治疗的部分内容，希望能给您带来治疗上的指导，也可以致电全球肿瘤医生网400-626-9916了解更多肺癌靶向治疗、免疫治疗与基因检测的相关知识！
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