肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，NSCLC中现以肺腺癌最多，其次是肺鳞癌，其他类型相对少见。NSCLC有不少患者会检测出驱动基因阳性，比较常见的突变有：表皮生长因子受体（EGFR），ALK，ROS1，BRAF，HER2，AKT，KRAS，MEK，MET，NRAS，PIK3CA和RET等等。靶向药是针对特定的基因突变靶点产生抗癌作用，效果不错，因此进行靶向治疗之前都要对组织或血液做基因检测，根据基因突变的类型，选择对应的靶向药。
EGFR突变是NSCLC中最常见的靶点，该突变主要发生于肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者。大约有15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变，无吸烟史者，比例高达50-60%。我国肺腺癌驱动基因发生情况如下：
EGFR突变有如下特点：不会跟NSCLC中发现的其他突变的基因（如KRAS突变，ALK重排等）重叠；最常见的突变位点是外显子19Del和21 L858R，占90%，称为经典型突变（通常说的靶向药主要是针对经典突变），其余10%为外显子18和20的突变。
对于EGFR基因突变的NSCLC，靶向治疗使用的药物为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），通常成为靶向药。目前靶向药种类非常多，其中一、二、三代已有药物上市，四代药物主要处于临床试验阶段。
EGFR-TKI已经成为EGFR 敏感突变NSCLC患者的一线（首选）标准治疗方案。当肺癌患者检出EGFR基因突变时，我们该如何选择靶向药治疗呢？每种靶向药都有什么特点呢？该如何使用？
EGFR抑制剂的正确用法
一代药物用于新辅助治疗时，最好避免使用埃克替尼；如果进行药物的剂量加量，埃克替尼的安全性更优；对于基线存在肝损的患者，应当尽量避免使用吉非替尼。因皮疹严重导致换药时，可尽量选择吉非替尼。
划重点：
1、适应证：EGFR突变
第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的阿法替尼、达可替尼，第三代的奥希替尼均已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于一线EGFR经典突变阳性晚期NSCLC患者的治疗。阿美替尼为二线治疗。
如果是外显子19Del突变，一代、二代和三代TKI都可以选择；如果是21 L858R 突变，一般优先选择三代奥希替尼、二代达克替尼或一代埃克替尼加量。
2、使用一、二代EGFR抑制剂的患者会产生耐药性。
一、二代EGFR-TKI中位使用时间约1年后会出现耐药。耐药机制包括：约50-60% 20外显子发生T790M突变；旁路激活：如HER2扩增（8%）和MET扩增（5-20%）；NSCLC组织学改变成为小细胞肺癌（5-14%）；上皮细胞向间质细胞转化；PIK3CA、BRAF基因突变等。
所以当患者使用一、二代EGFR抑制剂后肿瘤进展时，应行基因检测检查T790M是否突变或有无其他突变：
1）若T790M突变阳性，换三代奥希替尼；
2）若基因检测时发现其他突变基因靶点，则使用对应靶向抑制剂：如MET扩增，则联合克唑替尼治疗；
3）若无任何突变基因靶点，换成以铂类为基础的化疗方案。
3、若三代EGFR抑制剂出现耐药的情况，目前没有已上市的新的靶向药物。可以对患者再行基因检测，试图找出有无其他的突变基因靶点。 若检测出有基因突变，则使用对应靶向抑制剂；当病理检测发现患者已经转变为小细胞肺癌时，可以选择奥希替尼联合依托泊苷。此外，新的四代EGFR药物如EAI045的试验也在进行中。若没有其他的突变基因靶点，换成以铂类为基础的化疗方案。
4、抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在 EGFR/ALK 驱动基因阳性患者中疗效有限。有证据表明阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗联合应用的疗效显著提高，但仍需进一步的临床试验数据。目前有EGFR基因突变的一般不联合免疫治疗。
5、EGFR20 ins插入突变的治疗
约1.8%-3%NSCLC人群中检测出EGFR 20 ins插入突变，中国NSCLC患者的EGFR ex20ins突变比例为2.3%；占EGFR突变中的4%-12%，我国最近数据为4.8%，为第三大突变：多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。由于结构多变、肿瘤突变负荷低，这类患者通常对EGFR-TKIs和免疫治疗不敏感，且预后差，一直被认为是临床棘手难题，被称之为“难治突变”。目前临床上治疗效果较差且没有很成熟的治疗方案。一线治疗主要以铂类化疗为主，今年的ESMO年会上报告，伏美替尼有望成为EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗新选择。除了伏美替尼，目前国际和国内也开展了很多涉及EGFR ex20ins的临床研究。新型药物 Mobocertinib（TAK-788）及Rybrevant（amivantamab-vmjw）已经获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其它有潜力的新型药物还有波奇替尼（Poziotinib）。国内开展的临床研究包括奥希替尼联合西妥昔单抗、奥希替尼剂量探索研究等。
6、罕见EGFR突变（G719X、S768I、L861Q）的治疗：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼。但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差，奥希替尼也可作为选择药物。二代EGFR-TKI迈华替尼、苏特替尼的临床试验正在招募、进行中。
这就是为什么在使用靶向药治疗前、靶向药治疗后耐药了医生让患者做基因检测的原因，尽可能做到有的放矢，更有针对性的治疗，以获得最佳治疗效果。当然在有多种选择时，优选哪一种，需根据患者身体状态、药物各自的特点、药物费用及是否医保报销、家庭经济状态等综合考虑。
