胃肠道间质瘤（GIST）是在消化道壁上出现的罕见间充质肿瘤，主要由KIT受体或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因突变导致。PLX9486是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向KIT基因突变，主要针对外显子9和11突变，以及外显子17和18突变。最近，来自比利时和美国的研究人员使用伊马替尼耐药GIST患者PDX模型探究PLX9486的药效及作用机制。该研究显示PLX9486通过抑制KIT信号传导，在体外和体内都具有抗伊马替尼耐药GIST的活性。相关研究成果于发表在《Clinical and experimental medicine》。
研究者首先分析PLX9486的体外活性， PLX9486处理的BaF3细胞生长曲线，显示PLX9486对不同KIT基因突变型的细胞生长都有抑制作用（图1）。
图1
紧接着该研究探究PLX9486在伊马替尼耐药患者衍生的异种移植模型（PDX模型）中的体内功效，建立两个伊马替尼耐药GIST患者PDX模型，其中一个模型用伊马替尼或PLX9486（各100mg / kg / qd）口服治疗28天。肿瘤体积评估显示PLX9486处理的动物的肿瘤体积明显小于对照组的肿瘤体积（图2A）。
图2
随后研究人员通过评估在体内实验结束时收集的肿瘤的组织学特征（坏死或粘液样变性）来评估治疗相关的组织学反应（HR）。对照组的肿瘤中观察到最小的HR（1级）。PLX9486治疗组，30％的肿瘤中观察到的HR 为2级和4级（图2B)。在另一个PDX模型中，使用PLX9486进行22天的治疗，导致纳入分析的3个肿瘤中的2个具有2级HR。在该模型中观察到的HR的特征在于诱导粘液样变性，其中活细胞被散布的无定形胶原基质取代（图3B）。体内试验证实了体外试验的结果，PLX9486在所测试的两个PDX模型中显示出显着的抗肿瘤活性，通过强烈抑制肿瘤生长，诱导肿瘤的组织学反应和降低肿瘤的增殖活性表现出来。
图3
然后该研究探究了建立的两个GIST PDX模型，在PLX9486治疗期间肿瘤组织的增殖活性和凋亡情况，通过计数H&E染色的载玻片上的有丝分裂细胞数和pHH3以及Ki67免疫染色来评估PDX模型的增殖活性。发现PLX9486明显抑制PDX模型增殖活性，在任何治疗末端样品中均未观察到显着的细胞凋亡诱导（图4)。
图4
最后该研究使用WB技术，比较了GISI PDX模型在不同处理下KIT信号传导的状态。发现PLX9486抑制下游信号级联的激活（图5A），通过IHC证实了PLX9486对MAPK活化的抑制作用，与其他治疗组相比， PLX9486治疗大大降低了肿瘤组织中pMAPK的水平（图5 B和C )。
图5
总的来说，该研究表明PLX9486通过抑制肿瘤细胞增殖和KIT信号传导，在体外和体内都具有抗伊马替尼耐药GIST的活性。
目前，立迪生物已成功建成2例胃肠道间质瘤PDX 模型（如下表1），同时针对其他肿瘤类型，我们已经成功建立了1200+例PDX肿瘤模型（如表2），可为耐药机制的研究和新药筛选提供 CRO 服务。如对这些PDX模型感兴趣，请联系400-821-0176。
表1
表2
参考文献
Shen Y, Zhang W, Liu J, et al. Therapeutic activity of DCC‐2036, a novel tyrosine kinase inhibitor, against triple‐negative breast cancer patient‐derived xenografts by targeting AXL/MET[J]. International journal of cancer, , 144(3): 651-664.
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