这周在门诊接诊一个肺腺癌病人，40多岁的女性，温文尔雅，应该算是高知吧。可惜病情比较晚，失去了手术机会。她拿着一张基因检测报告来咨询，来的时候似乎还挺开心的跟我说：医生，我感觉我运气还比较好，你看EGFR基因有突变，靶向药是不是对我比较有效啊？这样我就不用化疗，不会掉头发了。仔细看了她的基因检测报告，看她高兴的样子，有点不忍心告诉她实情，考虑到后续治疗和预后，而且没有家属陪同，最终还是如实告诉她情况。实际上，她是EGFR20外显子插入突变，这类突变属于相对罕见突变，针对EGFR的靶向治疗效果都很差。
EGFR 由 28 个外显子组成，存在于第7号染色体短臂 7p21-14 区，大多数突变发生在 18、19、20、21 外显子，其中 19 外显子缺失突变约占 50%，21 外显子 p.L858R 点突变约占 40%，19外显子缺失和21外显子点突变是最常见的 EGFR 基因突变。这两种突变最符合靶向治疗，这类突变的晚期病人首选靶向药物。
然而还有一种EGFR突变，属于 20 外显子插入突变（EGFR 20 ins）。EGFR 20 ins 是 EGFR 突变的第三大类型，属于相对罕见、难治性突变，占EGFR突变的4-12％。与经典EGFR突变（19del和21L858R突变）相比，EGFR 20 ins的肺癌患者，无进展生存期整整少12个月。
EGFR 20 ins目前发现的有122种之多，除了一种（p.A763＿Y76insFQEA）突变仍对靶向药有效，其他的突变类型对 EGFR-TKI 几乎无应答。有突变却无推荐的靶向药物，EGFR 20 ins的患者的治疗很是棘手。
目前临床上针对这类突变患者的治疗方式主要是依靠化疗。05月，来自中国医学科学院的专家团队在Lung Cancer杂志发布了一项我国EGFR 20插入突变最大的真实世界研究数据，回顾分析了大量相关患者的治疗方案及实际结局。结论是，目前获批的几款靶向药，比如阿法替尼，奥希替尼等对这类突变患者的疗效均不如化疗。肺腺癌病人通常选择培美曲塞联合铂类，二线选择紫杉类联合铂类，化疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗也是常用方案，并且贝伐单抗联合化疗的PFS较单纯化疗明显更长。
EGFR 20ins一二线化疗之后耐药怎么办？
虽然一代靶向药对EGFR20ins无效，但二代的阿法替尼和三代奥西替尼可能能起到一定作用。ASCO 报道了一项奥希替尼加量治疗 EGFR 20 ins 的 II 期研究，20 名患者接受奥希替尼 160 mg qd 治疗，ORR 为 25%，SD 患者为 60%，中位 PFS 9.7 个月。虽然与经典EGFR突变的18.9个月的PFS相比相差甚远，但也不失为化疗耐药后的一种选择。有研究显示，对于20外显子插入突变，西妥昔单抗或阿法替尼单独治疗对肿瘤无明显抑制作用; 然而，阿法替尼联合西妥昔单抗治疗对肿瘤生长有一定抑制作用。
波齐替尼是一个专门针对 EGFR 20 ins 的小分子 TKI 药物，今年 ASCO 上公布了研究数据，但研究未达到预设终点，总的 ORR 是 14.8%，中位 PFS 4.2 个月，不如之前的小样本研究结果。
EGFR 20 ins 是罕见、难治性突变，可选方案少，治疗效果差，生存期短。目前像TAK-788，美国 FDA 已授予其突破性疗法认定药物资格，但仍然是小样本研究。虽然EGFR 20ins发生率低，但中国人口基数大，病人数量多，未来急需针对此类突变的药物问世。
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