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在上周末由ROCHE Co.举办的结直肠癌高端对话A+论坛上，北京大学肿瘤医院肝胆外一科邢宝才教授进行了《结直肠癌肝转移整体治疗策略的再认识》的演讲，讲课内容实用可操作性强，反映了当今结直肠癌肝转移治疗的最前沿进展，现场学者反响强烈。在此，我们特将邢宝才教授本次讲课的内容进行总结和大家进行分享。
邢宝才教授在会议中演讲
邢宝才教授教授，主任医师，博士生导师，北京大学肿瘤医院肝胆外一科主任，北京大学肿瘤医院大外科教研室主任出诊时间：周二上午，周四下午 结直肠癌肝转移——整体治疗策略的再认识邢宝才教授“ 结直肠癌肝转移整体治疗策略的变迁 对于结直肠癌肝转移（CRLM）的治疗，经历了接近50年的变迁。40年前，大多数人认为CRLM不应该进行根治性的手术切除；前针对部分患者进行手术切除的尝试，切除率大约在10%左右；前随着化疗药物、靶向药物的发展和技术进步，开始对CRLM进行转化治疗，切除率达到了20%；近年来，随着MDT的广泛推广，更多患者能获得了手术机会。随着转化率的提高以及MDT的发展，越来越多的CRLM患者获得了手术机会，获得了治愈的希望。肿瘤医生对于CRLM的整体治疗策略认识的进步也在推动CRLM治疗发展。下面，我将分三个方面带领大家重新认识CRLM的整体治疗策略。
“ 根治的手段与根治的理念
是不是只有切除才是根治？
既往认为CRLM的唯一治愈手段是手术切除，因此把CRLM分为可切除和不可切除。的ESMO指南对于CRLM有两种划分。一是划分为寡转移与广泛转移的划分，二是划分可局部治疗与不可局部治疗。目前有学者认为在CRLM中寡转移定义为肿瘤数目≤5个，但我认为，寡转移强调了肿瘤数目，但实际上数目只是众多的影响因素之一，因此相比最早引入寡转移概念的肺癌，单纯通过数目来定义CRLM的寡转移的概念可能不够准确。任何临床分期或分组，目的都是为了更加精准的指导治疗，因此寡转移定义不够准确，使之不能很好指导临床实践。
既往认为只有切除才是根治治疗。那么一个既往认为不可根治的多发的肝转移患者，如果将边缘病灶切除、中央病灶做消融，是否也能达到一个根治效果呢？国际上有一个关于消融治疗CRLM的一个专家共识，在共识中明确的提出了1-3个病灶、≤3cm的患者能够通过消融治疗达到根治。另外一个局部治疗方法是立体定向照射（SBRT）。在JCO上发表了一项针对对HCC进行射频消融对比SBRT的临床研究，结果显示对于＜2cm的肿瘤，SBRT能达到和RFA同样的效果；而对于≥2cm的肿瘤，SBRT治疗的长期疗效优于RFA。ESMO、NCCN指南均认为RFA以及SBRT对于合适的CRLM患者是一种根治性的治疗。因此我们过去认为是可切除与不可切除；现在来看应该分为可局部治疗和不可局部治疗，这两种分类的本质目标都是达到根治的效果。
是不是只有R0切除才算根治？ 我们在治疗CRLM的过程中常遇到，有的病灶只有进行R1切除才是可以切除的，为了追求R0就无法切除或者残肝提及不足，那还做不做R1切除？要回答这个问题就要明确，R1切除能否延长患者生存？的一项研究显示，在进行围手术期化疗且化疗有效的患者中，R0与R1的长期生存则没有显著差异。后续在15-类似的研究有3-4篇，均得出相同的结论。另外还有研究显示，对于那些紧贴大血管的肝转移病灶进行R1的切除，基本上可以达到与R0切除类似的效果。这些研究更加肯定了进行R1切除的有效性，也带给了我们更多的思考。对这个问题进行总结，我认为，R1切除仅仅是影响肝转移术后患者能否长期生存的众多因素之一。应该说在化疗有效地前提下，R1的切除属于根治，是应该被广泛接受的。
“ 可根治患者的新辅助治疗 可根治患者的术后复发率非常高，我们中心500多例数据库患者的复发率为76%，与国际报道一致。新辅助的作用主要两个方面：降低复发，尤其是早期复发；筛选患者，避免不必要的手术。目前面临的争议主要三个方面：1、要不要进行新辅助治疗？2、新辅助化疗是否应该加用靶向药物？3、如果进行新辅助应如何选择局部治疗的时机？ 1、要不要进行新辅助治疗？ EORTC 40983研究并没有显示出新辅助化疗的获益，但实际上他们的入组患者80%只有1-2个病灶，这部分患者在CRS评分中只是0-1分的低风险复发的患者，手术的获益本身已很大。我中心的一项荟萃分析回顾了近年来的18项关于CRLM新辅助的研究，发现这些研究两组患者的肿瘤基线水平有很大异质性，因此这些研究的结论的科学性是值得怀疑。另外，将CRS评分高危组的患者进行新辅助的4篇回顾性研究进行荟萃分析，结果显示，新辅助化疗能够明显改善这部分患者的长期生存。Nature Review的综述中提到，对于小于2cm单发的肝转移，是可以直接手术的；而在CRLM的国际专家共识中，16名专家中有15名同意对CRLM进行新辅助化疗。 ESMO对能否进行新辅助分成了两个维度，分别是手术的难度和肿瘤的生物学行为，对于手术难度高、生物学行为差的患者，建议进行新辅助化疗。因此对这个问题进行总结，我认为是否进行新辅助化疗，不应该简单的分为做与不做，还是应该根据患者情况进行个体化治疗。2、新辅助化疗是否应该加用靶向药物？
在 ESMO中提到，新辅助增加靶向不能延长患者生存的，但是我们要明确，靶向的使用不是单纯为了延长生存。第一，增加靶向药物能最大程度降低患者的肿瘤负荷，增加早期退缩的比例和TRG，筛选肿瘤的生物学行为。增加靶向药物，有利于我们更加客观的判断肿瘤的生物学行为，最大程度上控制住肿瘤的生长趋势，使更多的患者达到PR的效果，根治性治疗才会更加有效。第二，在实际操作中，很多医生会把理论上可切除的患者归为不可切除，对于这部分患者，虽然增加了靶向，实际上也都是在做新辅助治疗。第三，英国的Poston教授将CRLM患者分为三组：容易切除，交界性可切除，完全不可切除。Poston教授强调，对于交界性可切除的患者，他们的临床实践是常规应用靶向药物的。第四，Adam教授在今年发表的早期复发的研究中发现，是否加用靶向是患者能否术后早期复发的一个独立危险因素。第五，ESMO的流程图中对于可以局部治疗的患者，也明确提到了进行新辅助化疗或增加靶向药物。所以总结上述五点，新辅助化疗应不应该加靶向还是应该个体化分析。3、新辅助化疗应如何选择局部治疗时机 既往我们认为，如果有切除机会就应该立即手术停止化疗，避免化疗肝损伤，对于残余肝体积对预后的影响考虑甚少。近来越来越多的研究认为，残余肝体积对于患者预后是有影响的。今年日本学者Mise等的一项回顾性研究显示，进行保留肝实质的局部切除（PSH）与大范围肝切除相比，长期生存和局部复发率没有显著差异。MD Anderson的研究同样发现，如果进行了PSH，患者长期生存是有显著获益的，获益的原因是什么？分析后发现，切除后有接近80%的患者会发生复发，如果在初次手术选择进行PSH，那么这些患者后续复发再接受局部治疗的机会就很多；而选择大范围肝切除，复发后留给这些患者的机会就很少。另外一项国际多中心的研究显示，如果病灶同样可以选择大范围肝切除或者局部切除联合消融的条件下，应该首选联合治疗，因为可以保留更多的肝实质。最后对上述内容进行总结，过去我们过多的去关注肿瘤的R0切除和肝损伤，现在我们还要考虑，在保证根治的前提下，尽可能保留肝实质，为患者后续治疗保留机会。那么如何平衡这种关系呢？对于术前化疗有效，且预计能通过化疗继续缩小肿瘤，减少肝脏切除体积的患者，应该继续化疗使肿瘤缩小，冉后选择合适时机进行手术切除。另外需要进行MDT讨论，针对患者进行个体化治疗。
“ 潜在可切除患者的转化治疗
应该说从可切除到可根治的概念的变化，实际上带来了转化治疗视野的拓宽，潜在可切除的范围实际上扩大了，对于这部分患者我们应该重新认识。主要分两个方面：转化治疗方法的增加；转化治疗手段的增加。转化治疗的途径，从原来的静脉化疗扩大到了动脉化疗；转化治疗的方式包括了切除、消融、切除+消融、PVE/PVL+射频、ALPPS、切除联合SBRT等等，这些联合治疗的目的都是为了达到一个R0的效果。
现在大部分医生和医院，都停留在静脉给药阶段。实际上，动脉灌注化疗（HAI）发展日新月异，相关研究也有很多：在美国主要是单药氟脲苷，在欧洲很多中心进行双药的灌注，在我国双药、甚至三药加靶向都有很多医院进行了尝试，取得了很好的转化效果。对于那些通过全身化疗控制不佳的患者，通过HAI，还有很多患者肿瘤能达到PR，从而获得根治治疗的机会。如果通过上述药物转化治疗还是没有获得手术切除机会的患者，还应该尝试联合射频、PVE甚至ALPPS的方法。另外，对于那些广泛分布于各个肝段的多发肿瘤，没有根治治疗机会，我们还应该使用强有力的化疗，比如三药、三药加靶向或者HAI的方法，主动地创造“消失的病灶”，使原来没有根治机会，变为有根治机会。因为有的病灶不消失，我们就没有局部治疗的机会，而在术前的化疗有效的情况下，术后继续该方案化疗，这些消失病灶可能就会达到PCR。即便后期出现复发，留给我们进行再次局部治疗的余地还是很大。这个理念和新辅助化疗不同，新辅助化疗时应该避免出现病灶的影像学消失。
总结
对于肠癌肝转移，应该包括三大部分：有理念、有技术、有药物，三者缺一不可。而这几个技术如何合理整体应用，离不开MDT的平台，这样才能给患者提供一个更加规范化个体化的治疗机会。
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