对于全球女性患者,乳腺癌发病率位居首位,死亡率位居第二1。中国女性诊断为乳腺癌的平均年龄为45-55岁,比西方女性更年轻。一项全国多中心的研究显示,诊断为乳腺癌时,大约1/3患者为早中期,2/3患者为晚期2。对于同一种乳腺癌分子分型的患者,越早发现,越早治疗,效果和预后越好。早期乳腺癌患者术后最常见的治疗手段包括内分泌治疗、化疗和靶向治疗。20世纪70年代前,是化疗前时代,这些患者以手术治疗为主,部分患者治疗不足,预后较差。到了20世纪70-90年代,进入全面化疗时代,虽然预后提高,但是部分患者过度治疗。到了21世纪进入精准化疗时代,怎样筛选出化疗获益人群提高患者预后,排除掉化疗无法获益人群是非常重要的。化疗有效的同时,恶心、呕吐、肢体麻木、疲乏、脱发等副作用也会如期而至。很多年轻的患者甚至在化疗后引起绝经、不育。因此对于淋巴结阳性的早期患者,术后治疗到底需不需要化疗,化疗的获益到底有多大?今天,我们有幸邀请到了上海交通大学医学院附属新华医院韩宝三医生,一起解答。
医生简介
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淋巴结阳性乳腺癌系统性治疗的基石研究1.1 EBCTCG Meta分析-淋巴结阳性患者,化疗显著获益1984年-1985年发起EBCTCG研究,对早期乳腺癌的所有随机试验中每位患者进行五年一次的全球meta分析,汇总每名患者的数据。本结果为2000年EBCTCG对1995年或之前开始的系统辅助治疗(化疗,内分泌治疗或化疗 内分泌治疗)试验的meta分析的最终结果3。
辅助化疗对复发风险的影响在随机分组后的前5年内可见。EBCTCG试验中,年轻患者(年龄小于50岁)只有35%淋巴结阳性,而老年患者(年龄50-69岁)淋巴结阳性的比例为70%。淋巴结阳性乳腺癌患者化疗显著获益,特别是对于<50岁的亚组,化疗组5年乳腺癌复发的绝对获益高达14.6%(绝对获益:将乳腺癌的死亡风险从对照组的50%降低至治疗组的40%,相当于绝对获益10%),50-69岁亚组绝对获益5.9%,均达到显著差异。淋巴结阴性患者的绝对5年获益似乎比淋巴结阳性患者的要小,但是均达到显著差异。
图1 根据淋巴结状态和年龄,辅助化疗情况:5年复发的可能性
May 14-20;365(9472):1687-717.
1.2 CALGBMeta分析-四个或更多淋巴结,化疗获益更显著
是否所有的淋巴结阳性患者均能从化疗中获益呢?CALGB研究组在1980年代初制定了一项计划,以评估所用化疗的剂量强度或总剂量是否是可手术乳腺癌患者预后的关键决定因素。大约59%(921/1550)患者具有1-3个淋巴结。平均随访9年(3.5-12.8年)的结果显示,淋巴结阳性患者在根治治疗后的前5年内有更高的肿瘤复发风险。对于具有四个或更多淋巴结的患者,化疗获益更为显著。
图2 1-3个淋巴结(A)和四个或更多淋巴结(B)患者自治疗开始,复发的危险率
J Natl Cancer Inst. 1998 Aug 19;90(16):1205-11.
1.3 SWOG-8814研究-ER 、1-3个淋巴结早期乳腺癌化疗获益较小
他莫昔芬(T)是绝经后、ER 乳腺癌患者的标准辅助治疗方法。增加化疗的获益程度以及T联合化疗的最佳时机尚不清楚。SWOG-8814研究(NCT00929591)是一项平行的随机III期试验,以检验ER 、淋巴结阳性、绝经后患者接受环磷酰胺 阿霉素 5-氟尿嘧啶(CAF) T治疗5年的无病生存期(DFS)是否比单独使用T更长。CAF随后他莫昔芬(CAF-T)的DFS是否优于CAF同时联用他莫昔芬(CAFT)。随机分配是2:3:3(T:CAF-T:CAFT)的非盲分配。试验结果显示,CAF-T(n=566)、CAFT(n=550)和T(n=361)组的DFS差异显著(P = 0.002),与T相比,CAF-T和CAFT绝对DFS获益分别为12%和5%,但整体OS差异不显著(P = 0.074)。
图3 CAF-T、CAFT和T患者的DFS和OS分布
Lancet. December 19; 374(9707): 2055–2063.
对于DFS,1-3个阳性淋巴结患者,与单独的T相比,CAF组危险比为0.98(95%CI 0.75-1.29; P=0.91),4个或更多阳性淋巴结患者,CAF组危险比为0.63(95%CI 0.50-0.79; P<0.001)。对于OS,1-3个阳性淋巴结患者,与单独的T相比,CAF组危险比为0.95(95%CI 0.70-1.29;P = 0.76),4个或更多阳性淋巴结患者,CAF组危险比为0.75(95%CI 0.59-0.97; P =0.026)。ER 、1-3个阳性淋巴结患者化疗OS或DFS获益更小。
图4 生存结果
Lancet. December 19; 374(9707): 2055–2063.
ER 、淋巴结1-3个、早期乳腺癌患者化疗获益较少,通过多基因检测是否可以使部分ER 、淋巴结1-3个、早期乳腺癌患者免除化疗呢?目前NCCN指南推荐OncotypeDx、MammaPrint多基因检测用于指导HR 、HER2-、早期乳腺癌患者术后辅助治疗需不需要化疗。
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预测淋巴结阳性乳腺癌系统性治疗获益的里程碑工具及证据
2.1 OncotypeDx指导淋巴结阳性患者辅助化疗
OncotypeDx 21基因评分利用NSABP B14及B20研究的石蜡样本测序,最后选中16个转移复发相关基因及5个参考基因,用于预测经过5年他莫昔芬治疗ER 、淋巴结阴性乳腺癌患者远处转移风险,复发评分RS分为3组。低危:0-18分,远处转移风险< 10%中危:18-31分,远处转移风险10-20%高危:>31分,远处转移风险> 20%。其中TransATAC研究,SWOG-8814研究,以及PlanB研究都纳入了淋巴结阳性的患者。21基因复发评分预测乳腺癌远处复发的风险,从而指导乳腺癌患者治疗方案,多项研究持肯定态度,对于低复发评分的患者,建议只给予内分泌治疗,而不联合化疗,从而减少患者的过度化疗,减轻患者的经济负担。21基因也有自己的劣势,对于中危患者,需不需要化疗,没有定论,且国内使用的检测产品均为山寨版,因此临床目前对此持谨慎态度。
2.2 MammaPrint指导淋巴结阳性患者辅助化疗
2.2.1MammaPrint介绍
Mammaprint用于ER/PR 、HER2-、淋巴结阴性或淋巴结1-3个阳性的早期浸润性乳腺癌患者,评估5年或的复发风险。检测结果分为两组,低风险组(0.001-1.000)和高风险组(-1.000-0.000)。对于临床高风险/Mammaprint检测为低风险的患者,可以避免化疗。MammaPrint涵盖6个肿瘤发生发展相关的信号通路,共70个基因,包括:生长信号自给自足、对抗生长信号不敏感、组织浸润和转移、无限复制潜力、持续血管生成、逃避凋亡等与乳腺癌复发转移相关的信号通路4。
图5Mammaprint涵盖的信号通路
Biomarker Insights. (Nov ) 5: 129-138.
2.2.2MINDACT研究-MammaPrint指导淋巴结阳性患者辅助化疗
发表于The New England Journal of Medcine的MINDACT研究验证了MammaPrint的预后作用-指导患者化疗。这是一项前瞻性、随机、多中心临床试验,入组-、9个国家、112个中心的6693例18~70岁的T1、T2或可手术的T3期,淋巴结阴性或1-3个淋巴结阳性的浸润性乳腺癌患者。主要研究终点为5年无远端转移生存率(DMFS)/无远端转移间期(DMFI)。研究分别通过70基因和Adjuvant Online V8.0临床病理检测确定基因风险和临床风险,41%(N=2745)两种检测均为低风险的患者不选择辅助化疗,27%(n=1806)两种检测均为高风险的患者选择辅助化疗。9%(N=592)基因高风险/临床低风险,或23%(N=1550)基因低风险/临床高风险的患者随机分配辅助化疗组或观察组。随访时间≥,接受内分泌治疗的患者随访时间至少。
图6 MINDACT研究设计
N Engl J Med ;375:717-29.
结果显示,48%临床高风险/基因低风险患者为1-3个淋巴结阳性,非化疗组与化疗组的5年DMFS无统计学差异,96.3% vs 95.6%(HR=0.88,95%CI:0.42-1.82, p=0.724)。淋巴结阳性、低基因风险的患者不接受化疗也能拥有良好的生存率(95.6%)。
图7 临床高风险/基因低风险、淋巴结阳性患者远端转移生存率
N Engl J Med ;375:717-29.
ASCO指南更新关于MammaPrint的推荐。推荐1.2.1提出,如果患者ER/PR阳性,HER2阴性,淋巴结阳性,MammaPrint分析可用于1-3个阳性淋巴结且高临床风险的患者,可以决定是否停用辅助性全身化疗,因为MammaPrint能够确定预后良好且化疗获益有限的人群。但是,应告知此类患者不能排除化疗获益,特别是在一个以上淋巴结受累的患者中(类型:循证;证据质量:高;推荐强度:中等)。推荐1.2.2提出,如果患者ER/PR阳性,HER2阴性,淋巴结阳性,MammaPrint分析不可用于1-3个阳性淋巴结且低临床风险的患者,可以决定是否停用辅助性全身化疗。在这些患者中,MammaPrint的临床证据不足(类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强度:中等)5。
图8 ASCO指南Mammaprint推荐建议
J Clin Oncol. Aug 20;35(24):2838-2847.
专家点评
各项大型随机临床研究证实21基因和Mammaprint是淋巴结阳性早期乳腺癌的独立预测指标,反映了疾病的生物学特性。SWOG 8814研究证实21基因低复发评分患者化疗获益甚微。PlanB研究证实淋巴结阳性早期乳腺癌应用复发评分指导治疗方案是可行的,可根据复发评分来决定是否联合化疗。MINDACT研究证实对淋巴结阳性、临床高风险的患者应用MammaPrint指导化疗方案是可行的。基因检测精确指导个体化治疗,通过评估复发风险来评价方案的有效性和经济效价,避免过度治疗。这一理念在过去十年的淋巴结阴性早期乳腺癌的诊治中已逐渐被接受,从而减少了过度化疗。但在淋巴结阳性早期乳腺癌中仍在不断探索,希望在不久的将来,通过21基因、Mammaprint等复发风险的检测,提高治疗决策的精准度,从而提高生活质量,减少直接或间接的医疗浪费。
参考文献
1:Siegel RL, et al. Cancer statistics, . CA Cancer J Clin. Jan;69(1):7-34.
2:Fan L,et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. Jun;15(7):e279-89.
3:Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. May 14 -20; 365(9472): 1687-717.
4:Sun Tian, et al. Biomarker Insights. (Nov ) 5: 129-138.
5:Krop I, et al. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. Aug 20;35(24):2838-2847.
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