肾细胞癌（RCC）是最常见的成人泌尿生殖系统恶性肿瘤，每年全球死亡人数超过了10万例。近来，随着对肾透明细胞癌驱动基因的了解，小分子靶向药揭开了晚期RCC治疗的历史新篇章，抗血管类药物舒尼替尼被各大指南推荐为一线用药，但毒副反应限制了这类药物的临床广泛应用，同时在高危人群中的疗效也不尽人意。
近年来，免疫+靶向联合治疗拉开了RCC治疗的新篇章。，纳武利尤单抗+伊匹单抗获美国FDA批准用于晚期RCC患者的一线治疗。，FDA又批准帕博利珠单抗+阿昔替尼用于晚期RCC患者的一线治疗。面对如此多的一线治疗方案选择，患者该如何选择，才能找到最适合自己康复的方案呢？
在第37届CFS年会上，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的Robert J. Motzer医生通过引入危险因素分层方法，对获批的两项免疫+靶向联合治疗数据进行了详细比较。下面请大家跟随小编的脚步，一起来看吧。
我们知道，晚期RCC的预后与危险度分级有关。根据危险度分层因素，晚期RCC患者可分成低危、中危、高危。RCC常用的IMDC危险度分层因素包括：KPS体力状况评分，从诊断到一线全身治疗的时间间隔，血红蛋白浓度，中性粒细胞计数，血小板计数，校正的血清钙浓度（图1）。
图1.RCC的IMDC标准风险分层
中、低危患者
在中、低危患者中，两项试验的数据非常接近。纳武单抗+伊匹木单抗的ORR为42％，而帕博利珠单抗+阿西替尼的ORR为55.8％。而纳武单抗+伊匹木单抗方案的CR率较高，为9％（帕博利珠单抗+阿西替尼为4.8％）。两种方案的中位PFS分别为11.6和12.6个月。此外，两方案均显示出“很好的OS获益”，其12个月OS率分别为80％和87％。
解读：
癌度
中低危组患者数据比较结果，进一步反映了两种方案各自的优势。纳武单抗+伊匹木单抗CR率高，提示这种方案会部分特定群体的疗效极好。而帕博利珠单抗+阿西替尼的ORR率较高，提示该方案可能对多数人群的效果较好，适用性更广。而两个方案的1年OS率均超过80%，提示患者从两种方案中均有很好的临床生存获益。
高危患者
KEYNOTE-426研究的高危患者中，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗+阿西替尼能改善预后。而CheckMate 214高危患者中，单药舒尼替尼的ORR优于纳武单抗+伊匹木单抗（52% vs 29％）。此外，舒尼替尼组的PFS获益也更明显（中位PFS为25.1月，纳武单抗+伊匹木单抗组为15.3月）。而两种方案的OS数据较接近。通过长期随访，在高危组中使用纳武单抗+伊匹木单抗方案可改善预后，该方案持续缓解率更高。
解读：
癌度
帕博利珠单抗+阿西替尼相对舒尼替尼PFS更长。纳武单抗+伊匹木单抗随访时间长，长期随访过程中或许更显优势（图2）。
图2. 纳武单抗+伊匹木单抗方案存在长期获益趋势
安全性
两种方案的安全性方面并没显著的优劣，并不会影响临床医师对治疗方案的选择。
通过以上分析，免疫双药联合和免疫+靶向药联合各自的优势显而易见——纳武单抗+伊匹木单抗方案的优势在于CR率高和获益时间持续久，而帕博利珠单抗+阿西替尼方案能使更多患者获益，PFS明显长于对照组。那么单就目前数据来讲，对我们的临床应用有什么启示呢？我们延续对人群危险度分层的方法来说明。
1）对中、低危RCC患者，一线选用以上两种方案或许都是可行的。Motzer说他会根据个体的受益风险比决定具体采用哪种方案。而同时我们不要忘了，纳武单抗+伊匹木单抗随访时间超过2年，其结果更稳健、成熟，这在临床决策中应考虑到。
2）对高危RCC患者，目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的首选治疗方案是帕博利珠单抗+阿西替尼或单药靶向治疗。但纳武单抗+伊匹木单抗的安全性也不错，或许也可考虑。此外，如果今后有明确的生物标记物能筛选出对免疫双药联合治疗达CR的群体，纳武单抗+伊匹木单抗的应用或许更具有个体化。
最后，需要说明的是，以上比较的目的仅仅是让大家看到目前最新方案的进展和各自优势。这种基于目前数据的横向对比，某种程度上并不科学严谨。今后可能会开展这两个方案的头对头比较，那时才是两种方案真正一决高下的时候。
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参考资料：
1. Motzer R. First-line metastatic renal cell carcinoma: what is the right choice? Presented at37th AnnualCFS®. November 6-8, . New York, New York.
2. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med. ;378(14):1277-1290. doi: 10.1056/NEJMoa1712126.
3. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med. ;380(12):1116-1127. doi: 10.1056/NEJMoa1816714.
4. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med. ;380(12):1103-1115. doi: 10.1056/NEJMoa1816047.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Kidney Cancer, version 2.. NCCN website. bit.ly/32pYknC. Published August 5, . Accessed November 7, .
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