已有研究显示，随着联用抗癫痫药物（AEDs）数量的增加，认知损害的风险就会越高，但目前对此问题的定量分析研究很少。本文探讨了添加AEDs数量对患者认知功能的影响。
▎本文关键信息
比较药物负荷指标｛联用AEDs的数量及总限定日剂量（DDD）｝与认知功能的相关性。
联用对认知功能影响较小的AEDs可减轻药物总负荷对认知功能的负面影响。
认知不良反应是AEDs治疗中患者最无法耐受的不良反应[1]。快速滴定、较高的目标剂量/血药浓度、多药治疗均可增加抗癫痫药物的认知不良反应风险[2]。当联用多种AEDs治疗时，药物所致的认知风险可能累积，此外药物相互作用也会增加认知不良反应的负面影响。目前，评估总抗癫痫药物负荷对客观认知表现影响的研究较少。已有研究证实更高的抗癫痫药物负荷对认知有不良影响，但有部分专家提出质疑：不能仅单一的考虑AEDs数量，而忽略了药物剂量是否在推荐范围之内。更为精准的方法应为根据联用AEDs的限定日剂量（DDD）对药物总负荷进行量化。DDD是由世界卫生组织（WHO）药物统计方法合作中心提供，可反映不同疾病领域所使用药物的“假定的平均每天维持剂量”。累积或总计DDD是个体治疗方案中不同AEDs日剂量/DDD的比值之和。研究目的▎评估抗癫痫药物总负荷对患者记忆和执行功能的影响。抗癫痫药物的总负荷通过以下两种方式量化：联用的AEDs数量；
按限定日剂量（DDD）计算的药物总负荷；同时进一步评估这两种药物负荷指标中，哪一种与患者的认知表现相关性更强。
▎评估通过使用和联用对认知影响较小的AEDs是否可减轻药物总负荷对认知表现的负面影响。研究方法▎患者纳入标准研究样本为在9月至10月期间，在波恩大学医学部接受常规认知基线评估的834例癫痫患者。患者纳入标准：满足德国神经学会指南发布的癫痫诊断标准（DGN）；实际年龄≥16岁。患者基线时的抗癫痫治疗方案具体见表1。表1. 基线时患者的抗癫痫药物治疗方案
▎认知评估所有患者均使用EpiTrack Plus量表进行简单的认知评估。EpiTrack Plus量表是由EpiTrack®量表和短暂情景记忆任务共同组成。®EpiTrack®量表是一种专注于对癫痫患者的注意力和执行功能进行评估的筛查工具[3]；量表共包含6个子测试，分别评估患者的反应抑制、视-运动速度、思维灵活性、视运动计划、言语流畅性和工作记忆。EpiTrack®量表的使用与评估均较为简单，从而保证了评估的客观性。EpiTrack®量表的最高评分为49分；≥39分为优秀，32~38分为平均水平，29~31分为轻度损伤，≤28分为显著损伤。已有研究证实了EpiTrack®量表在监测抗癫痫药物治疗对患者认知影响的有效性[4]。
患者的情景记忆通过语言学习和记忆测试（VLMT）[5]、Rey 听觉词语学习测验（RAVLT）及德语癫痫中心最常用的语言学习和记忆测试进行评估[6]。
研究结果▎患者特征EpiTrack Plus量表评估结果表明：59.6%的癫痫患者存在执行功能缺陷（18.6%为轻度，41.0%为重度）；25.1%的患者存在记忆受损（23.1%为轻度，1.9%为重度）。患者的平均AEDs服药数量为2.2 ± 1.0，平均总DDD为2.7 ± 1.7。总AEDs数量和总DDD两种药物负荷评估指标与反映疾病严重程度临床变量之间的相关性较低，具体见表2。总癫痫发作频率、发病年龄及是否存在潜在的脑损伤仅可解释8%~9%药物负荷指标的变化。表2. 药物负荷指标与反映疾病严重程度临床变量之间的相关性
▎药物负荷指标(AEDs数量和总DDD)与患者认知表现的相关性研究结果显示，与总DDD相比(执行功能：r=-0.27, P<0.001；记忆：r=-0.20, P<0.001)，患者的认知评估结果与总AEDs数量的相关性更高(呈负相关)(执行功能：r=-0.35，P<0.001；记忆：r=-0.23，P<0.001)，具体见表3。表3. 药物负荷指标与认知变量之间的相关性和偏相关性
图1表明随AEDs数量增加，患者的认知功能下降。且每增加一种AEDs，EpiTrack®量表评分显著下降。将EpiTrack®的阈值评分纳入考虑，未经治疗及最多接受2种AEDs治疗的患者表现为轻度认知障碍，接受≥3种AEDs治疗的患者表现为重度认知障碍。患者的记忆表现也同样受AEDs数量的影响，但总体影响不明显，具体见图1。
图1. 联用抗癫痫药物（AEDs）的数量对认知功能的影响为评估使用或联用对认知影响较小的AEDs是否可减轻总药物负荷对患者认知的负面影响，本文同时还比较了三个亚组患者的执行功能表现：使用左乙拉西坦（LEV）或拉莫三嗪（LTG）治疗的患者（n=430）；
LEV联合LTG治疗的患者（n=152）；
不使用LTG或不使用LEV治疗的患者（n=252）。
从药物的负荷水平（即总AEDs数量）来说，接受LEV或LTG治疗时患者的执行功能优于不接受这两种药物治疗的患者；当患者接受LEV联用LTG治疗时，执行功能表现最优，具体见图2。
图2. 未使用或使用LEV与LTG对执行功能的影响研究讨论采用个体内纵向比较的研究设计可减少药物负荷和疾病严重程度的潜在混淆。为了排除药物负荷越高可反映出疾病严重性越高的可能性，本研究采取了如下两种方法：首先分析药物负荷指标与反映疾病严重程度相关临床变量（总发作频率、发病年龄及是否存在潜在的脑损伤）之间的关系；研究结果表明这些临床变量与药物负荷之间的相关性＜10%。其次，再次分析药物负荷指标与认知功能之间的关系时，控制疾病严重程度相关变量，这也进一步证实了药物负荷较高对认知的不利影响。此外，目前的研究结果首次证明，联用对认知影响较小的AEDs（LEV和LTG）可减轻药物总负荷的负面影响。从神经心理学角度看，抗癫痫药多药联合治疗应尽量避免同时使用两种以上药物。研究结论本研究结果证实，较高的药物负荷(指标：总AEDs的数量及总DDD)对认知功能，尤其是执行功能有较大的负面影响。简单地计算联用药物的数量就足以粗略估计认知不良反应的风险。此外，联用对认知影响较小的AEDs可能会减弱药物负荷带来的负面影响。
参考文献：
[1]Witt, J.-A.,et al. Epilepsy Behav. 141-143;b.[2]Mula,M., et al. CNS Drugs 121-137; .[3]Helmstaedter C, UCB-Pharma, Monheim .[4]Helmstaedter, C, et al. Epilepsy Behav. 642-649; .[5]Helmstaedter, C, et al. VLMT Verbaler Lern- und Merkfähigkeitstest. Beltz Test GmbH, Göttingen. 2001.[6]Witt, J.A, et al. Fortschritte der Neurologie Psychiatrie 691-698;审批号：CN/VI/1901/0011*声明：仅针对医疗专业人士
来源 | 蒲公英医站
