冠心病患者，阿司匹林和他汀类药物几乎是终生服用的。服用他汀类药物其中一个目的是为了降低低密度脂蛋白（LDL），但是有相当一部分冠心病患者，尽管服用了很长时间的他汀药物，但是LDL就是无法达到目标值。此时该怎么办？
LDL达标获益
冠心病产生的病理基础就是动脉粥样硬化的产生，而LDL是导致动脉粥样硬化最主要的原因。LDL在冠心病的发生发展中起着核心作用。
国内外大量研究表明，无论采取什么样的措施和方法，只要把LDL降下去，就可以稳定、延缓和使动脉粥样硬化发生逆转。同时有研究表明，他汀治疗后，LDL每下降1mmol/L，主要心血管事件（包括心梗、严重心律失常、心衰等）风险下降20%，全因死亡率下降10%。
LDL降低目标
LDL主要导致心血管疾病（CVD），包括冠心病、脑梗死等等。因此，针对不同的人群，根据心血管风险（极高危、高危、中危、低危），LDL要求的标准也不同，依据ESC/EAS《血脂异常管理指南》：
一极高危
满足下面任意一条即为极高危：
1、有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）记录（包括临床确诊或影像学检查明确证实）。
ASCVD包括：既往发生过急性心肌梗死或不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛；心脏做过支架手术或冠脉搭桥；发生过脑梗死和短暂性脑缺血发作以及有外周血管疾病。
影像学检查明确证实的ASCVD：比如冠状动脉造影或冠脉CTA扫描（多支冠脉病变伴两支主要心外膜动脉>50%狭窄）或颈动脉超声显示明显斑块。
2、糖尿病伴靶器官损害
糖尿病靶器官损害包括：微量白蛋白尿、视网膜病变或神经病变等；
糖尿病伴有3个以上的主要危险因素；
1型糖尿病，患病时间＞。
3、重度慢性肾脏病
（估计的肾小球滤过率）eGFR <30 mL/min/1.73 ㎡
4、致死性心血管疾病风险估计：SCORE≥10%
5、家族性高胆固醇血症伴有ASCVD或其他主要风险因素。
二高危
满足下面任意一条即为高危：
1、单项风险因素明显升高
比如：TC>8mmol/L（>310mg/dL），LDL-C>4.9mmol/L（>190mg/dL），或血压≥180/110mmHg。
2、无其他主要风险因素的家族性高胆固醇血症患者
3、无靶器官损害的糖尿病，或者糖尿病病程≥
4、重度慢性肾脏病
（估计的肾小球滤过率）eGFR：30-59 mL/min/1.73 ㎡
5、致死性心血管疾病风险估计：SCORE5%—10%之间
三中危
满足下面任意一条即为中危：
1、糖尿病病程 <；无其他风险因素的年轻患者（1型糖尿病 < 35 岁；2型糖尿病< 50 岁）
2、致死性心血管疾病风险估计：SCORE1%—5%之间。
四低危
致死性心血管疾病风险估计SCORE小于1%。
致死性心血管疾病风险估计
举例
男性，56岁，高血压患者，收缩压最高170，有糖尿病，吸烟，身高1.7米，体重75kg，总胆固醇（TC）6.0mmol/L。
第一步：评分
男性，56岁，4分
收缩压最高170，5分
BMI=体重（Kg）/身高的平方，高患者BMI=75÷1.7÷1.7≈26；1分
总胆固醇＞5.2mmol/L；1分
吸烟，2分
糖尿病，1分
第二步：计算总得分 14分
第三步：根据总得分，查CVD绝对危险，27.7%
第四步：根据年龄分组，查相同年龄CVD平均危险为3.6%，最低危险为1%。
总结：该患者CVD绝对危险27.7%，相对于同龄人，发生CVD的风险是平均水平的27.7÷3.6=7.7倍；是理想水平的27.7倍。
五根据危险分层，LDL的降低目标
极高危患者：LDL＜1.4mmol/L（55mg/dl）且降幅>50%
高危患者：LDL＜1.8mmol/L（70mg/dl）且降幅>50%
中危患者：LDL＜2.6mmol/L（100mg/dl）
低危患者：LDL＜3.0mmol/L（115mg/dl）
无法达标的原因
目前，降低LDL的主要治疗药物为他汀类药物。他汀类药物中，目前常用阿托伐他汀20mg和瑞舒伐他汀10mg。阿托伐他汀20mg和瑞舒伐他汀10mg属于中等强度的他汀，每天的剂量可以降低LDL 25%-50%。
胆固醇的来源主要有两条途径：食物吸收以及体内自身胆固醇合成。
例如，已经确诊的冠心病患者，使用中等强度的他汀，LDL降低50%，但可能LDL仍不能＜1.4mmol/L，无法达标。而剂量加倍后，药效并不翻倍，仅仅在原有的基础上进一步降低LDL 6%左右，但是费用上升，且对于中国人群不良反应可能明显增加。
LDL无法达标应对策略
提倡联合用药，目前用来降低胆固醇比较好的药物有以下三种：他汀类、依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂），这三种药物合称降胆固醇三驾马车，他汀类是降胆固醇的基石，其他两种是辅助。
一三种药物的作用机理
1、他汀类
他汀类药物主要是通过抑制体内胆固醇合成的限速酶HMG-CoA，减少胆固醇的合成。
2、依折麦布
依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，主要的作用是抑制肠道对胆固醇的吸收。安全性和耐受性都比较好。
3、PCSK9抑制剂
PCSK9抑制剂目前国内上市就只有一种药——依洛尤单抗。
正常情况下，LDL的降解需要与LDL受体（LDLR）结合，结合之后被细胞吞噬降解，LDL降解后，LDLR重复利用，PCSK9可以和LDLR结合，导致LDLR失去作用，导致LDL降解减少，体内胆固醇升高。PCSK9抑制剂可抑制PCSK9的作用。
二如何联合进行降血脂
他汀+依折麦布
他汀+PCSK9抑制剂
他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂
依折麦布+PCSK9抑制剂
联合用药主要有以上四种方法，单用他汀，如果不能达标，一首先联用依折麦布，不达标再加用PCSK9抑制剂。如果患者对他汀出现不良反应，也可直接应用依折麦布+PCSK9抑制剂。
PCSK9抑制剂是一种新型的降脂药物，价格较贵，但目前研究证实效果良好，在他汀的基础上，还可以降低LDL达到59%。
总结
低密度脂蛋白（LDL），作为冠心病患者降低治疗的靶点，应该尽量将LDL降低到标准的范围，单独他汀不能达标应考虑联合用药。利于冠心病预后。当然，如果患者LDL降的太低也不用紧张，目前没有研究表明，LDL太低会对人体有害。
