质子泵抑制剂（PPIs）因其抑酸作用强、特异性高、持续时间长等特点，在酸相关疾病的患者中被广泛应用，更有大剂量长期使用的趋势。但越来越多的研究发现，PPIs 存在多方面的副作用。有报道称约有 1%一4% 的患者应用PPIs时出现过腹泻、恶心、呕吐、腹痛和头痛等副作用。现将长期使用 PPIs 可能导致的不良反应做一归纳总结，以期为各位同道合理使用此类药物提供参考。抑制酸相关物质吸收PPIs 可以强力抑制胃酸分泌，大量减少胃内氢离子浓度。由于胃内 pH 值的改变，某些需要在酸性环境中活化的物质代谢过程受到影响，例如维生素 C、维生素 B12 和钙。影响维生素 C 吸收维生素 C 在健康人胃酸环境中被激活，大部分以活化态抗坏血酸形式存在于胃液内，并且以通过清除胃液内亚硝酸盐而达到预防癌症的作用。研究表明，将亚硝酸物与胺放在一起，同时加入维生素 C，维生素 C 能阻断亚硝胺的形成。当 PPIs 长期大剂量使用，胃内 pH 水平上升，维生素 C 抗氧化作用下降，亚硝胺增加，胃癌的发生率可能因此上升。影响维生素 B12 吸收PPIs 的使用抑制了胃酸分泌，导致胃内 pH 值升高，抑制了胃内蛋白溶解，最终导致维生素 B12 吸收下降。而维生素 B12 是红细胞生成不可缺少的重要元素，因此 PPIs 长期大剂量使用，可能导致血液相关疾病。影响钙离子吸收同样的，胃内 pH 值升高也会导致钙离子吸收障碍，从而增加患者的骨折风险。有荟萃分析显示，PPIs 的长期应用与多部位骨折事件的发生密切相关。应用 PPIs 时间越长，骨折发生的可能性越大。导致胃粘膜屏障功能受损以及肠道菌群紊乱胃酸在杀灭肠道酸敏感微生物中起到重要作用，因而大部分吞咽进入人体的微生物病原体并不能进入肠道。但随着 PPIs 的使用，胃内 pH 值升高，使这些细菌在胃内环境中未被杀灭，更易进入肠道导致感染和腹泻。影响其他药物的代谢PPIs 主要通过细胞色素 P450CYP2C19 和 CYP3A4 同工酶在肝脏代谢，其对于细胞色素 P450 同工酶的竞争性抑制作用，因此可能影响到多种药物的代谢。氯吡格雷急性冠脉综合征患者大部分会接受阿司匹林和(或)氯比格雷抗血小板治疗，长期使用上述药物的患者消化道出血的发生率升高，因此，美国心脏病学院/美国心脏病协会指南认为，既往有消化道出血病史者，在应用或联用阿司匹林和氯吡格雷时，加用 PPIs，以降低再出血风险。氯吡格雷需要经过细胞色素 P450 酶氧化为具有药理活性的硫醇衍生物，在此过程中 CYP2C19 同工酶的作用尤为重要。而 PPIs 恰好可抑制 CYP2C19 活性，与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争 CYP450 同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，从而导致氯吡格雷的抗血小板活性降低。各 PPI 对 CYP2C19 的抑制强度由强到弱分别为：兰索拉唑>奥美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑，因此也可能会导致不同的 PPI 对氯吡格雷的影响不同。其他药物研究显示 CYP2C19 参与环已巴比妥、安定和 S-美芬妥英等药物的代谢，如果这些药物与 PPIs 联合使用，将可能导致药物代谢减少，毒性增加。另外，研究显示细胞色素 P450 酶参与某些内源性化合物，如甾体类激素、胆固醇及脂肪酸的生物合成和降解，如果长期使用 PPIs，导致 P450 酶系功能受到竞争性抑制，必然导致这些内源性化合物代谢改变，造成人体生理功能的异常。综上，PPIs 虽然是一种相对安全的药物，但目前已有众多的研究显示其副作用并不少见，必须正确认识 PPIs 的副作用，严格掌握适应证，合理使用这类药物。编辑|鹤儿题图|站酷海洛参考文献：1、王琨, 段丽萍, WANGKun,等. 长期使用质子泵抑制剂可能导致的副作用分析[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, , 19(8):766-769.2、司小北, 蓝宇. 长期使用质子泵抑制剂的不良反应[J]. 药物不良反应杂志, ,17(3):218-221.3、宋君阅. 长期使用质子泵抑制剂(PPI)可产生严重的副作用[J]. 心血管病防治知识(科普版), (9):45-45.
