技术领域
本发明涉及兽药领域，具体而言，涉及一种中西药组合物及其制备方法。
背景技术
作为一种具有促生长功能与抗细菌感染的抗生素，杆菌肽锌在畜牧生产中被广泛应用并取得不错的效果。然而，随着畜牧生产集约化程度的提高，以及畜牧生产中不规范用药的影响，畜牧生产中影响畜禽生长的因素越来越复杂，单一的使用杆菌肽锌已经很难达到良好的防治疾病与促进生长效果，而畜牧生产者为了追求良好的防治疾病与促进生长效果，必然会在畜禽饲养过程中投放更多的抗生素，这不仅会导致饲养成本的增加，也会加剧畜牧生产用药的不规范程度，形成永无休止的滥用抗生素恶性循环。为了克服或缓解这种恶性循环，需要一种既能克服复杂因素影响畜禽生长又不会导致滥用抗生素恶性循环的产品。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种中西药组合物，将干姜、黄连、炙甘草及杆菌肽锌中西药复方联用，共凑理肠胃，止泄泻，促生长之功效。
本发明的第二目的在于提供一种所述的中西药组合物的制备方法，该方法简单易行，制得的微颗粒剂适口性好，崩解速度性能优越，易于消化。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种中西药组合物，主要由干姜、黄连、炙甘草及杆菌肽锌制成；
按重量份计，干姜6-40份，黄连4-60份，炙甘草10-60份，杆菌肽锌0.06-2份。
本发明提供的一种中西药组合物，主要由干姜、黄连、炙甘草及杆菌肽锌作为原料制成。其中，干姜辛热暖中，散脾胃寒凝；黄连苦寒泻热，厚肠止痢；杆菌肽锌抗菌且促生长。干姜与黄连合用，辛开苦降，寒温并施，泄热痞，除寒积而理肠胃；黄连与杆菌肽锌合用，既可提高抗菌效果，也可防止细菌耐药性的产生；炙甘草甘温益气，解毒且调和诸药；以上四药合用，共凑理肠胃，止泄泻，促生长之功效。
为了增强干姜、黄连、炙甘草及杆菌肽锌原料之间的相互协同增强作用，以达到更优越的效果，优选地，按重量份计，干姜14-30份，黄连14-50份，炙甘草20-50份，杆菌肽锌0.3-1.7份。
更优选地，按重量份计，干姜22-26份，黄连22-32份，炙甘草40-45份，杆菌肽锌1-1.4份。
最优选地，按重量份计，干姜22份，黄连32份，炙甘草40份，杆菌肽锌1份。
优选地，所述中西药组合物还包括MSG和氯化钠；
按重量份计，MSG 0.1-0.6份，氯化钠0.1-3份。
以氯化钠与谷氨酸钠作为电解质补充剂，与干姜、黄连、炙甘草及杆菌肽锌联合应用，既可抗细菌感染、止泻，也能补充因腹泻流失的电解质，增加治疗效果。此外，试验验证，单独添加氯化钠或氯化钾或谷氨酸钠，或者氯化钠与氯化钾合用，或者谷氨酸钠与氯化钾合用，这些组合作为电解质补充剂均不能达到以氯化钠与谷氨酸钠作为电解质补充剂的上述效果。
为了达到更好的治疗效果，优选地，按重量份计，MSG 0.2-0.4份，氯化钠0.4-2.5份。
更优选地，按重量份计，MSG 0.28-0.3份，氯化钠1.5-2.3份。
更优选地，按重量份计，MSG 0.28份，氯化钠1.5份。
进一步地，所述中西药组合物还包括用于将所述药物制成各种药物剂型的辅料。辅料为药学上可接受的辅料，通过不同的药学上可接受的辅料将该药物制成各种剂型，如散剂、片剂、颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等等。
辅料种类、用量及辅料组合等，是制剂的重要因素，它们直接关系到能否获得该制剂及所获得制剂质量的优劣。
优选地，所述中西药组合物的剂型为微颗粒剂，所述辅料包括甘露醇、蔗糖、L-HPC、SDS、甘草酸钠和鲜奶香精。这几种辅料互相配合，制得的微颗粒剂适口性好、崩解速度快，易于消化，拌料投药，方便易行。
为了进一步增强各原料之间的协同配合作用，以得到适口性更好、崩解速度更快的微颗粒剂，优选地，按重量份计，甘露醇4-24份，蔗糖6-27份，L-HPC 1.6-5.3份，SDS 0.03-1份，甘草酸钠0.1-0.5份，鲜奶香精0.01-0.6份。
更优选地，按重量份计，甘露醇10-18份，蔗糖10-25份，L-HPC 2.8-5份，SDS 0.1-0.7份，甘草酸钠0.14-0.3份，鲜奶香精0.06-0.4份。
更优选地，按重量份计，甘露醇12-14份，蔗糖17-22份，L-HPC 3.5-4份，SDS 0.26-0.4份，甘草酸钠0.26-0.3份，鲜奶香精0.2-0.3份。
最优选地，按重量份计，甘露醇14份，蔗糖17份，L-HPC 3.5份，SDS 0.26份，甘草酸钠0.26份，鲜奶香精0.2份。
本发明还提供了所述的微颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)、将干姜和黄连分别粉碎成不小于200目的粉末，得到干姜细粉和黄连细粉；
(b)、取炙甘草，加2.5-3.5倍重量份的水，大火煮沸后小火煎煮55-65min，过滤，取滤液；药渣再加约2-3倍重量份的水，大火煮沸后小火煎煮35-45min，过滤，取滤液；药渣再加1.5-2.5倍重量份的水，大火煮沸后小火煎煮15-25min，过滤，取滤液；合并3次所得滤液，浓缩得到浓缩液，所述浓缩液与所述黄连重量相同；
(c)、在所述浓缩液中加入杆菌肽锌、氯化钠、MSG、L-HPC、SDS、甘草酸钠与鲜奶香精，混匀，加入蔗糖，制浆，加入黄连细粉，制成膏状；
(d)、加干姜细粉与甘露醇，混合，制成软材，然后制成不小于55目的细颗粒，烘干，即得。
本发明提供的中西药组合物的制备方法，将干姜和黄连制成细粉，将炙甘草通过水煎煮的方式将其中的活性成分溶出，得到的药液与其他成分混合，利于各活性成分之间的融合，制得的药物活性成分分布均一，药效好。并且，该方法简单易行，制得的微颗粒剂适口性好，崩解速度性能优越，易于消化。
优选地，在步骤(d)中，所述烘干采用的温度为35℃-70℃。该温度条件下，能更好的保护药物中的活性成分的活性，使制得的药物活性高，药效好。
其中，本发明中的大火一般指功率在1600W以上；小火一般指功率在1000W以下。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的中西药组合物，将干姜、黄连、炙甘草及杆菌肽锌中西药复方联用，共凑理肠胃，止泄泻，促生长之功效。
(2)本发明选用特定的电解质，与其他主料配合使用，明显的增加了治疗效果。
(3)本发明特定选用辅料的种类以及含量，制得的微颗粒剂适口性好、崩解速度快，易于消化，拌料投药，方便易行，大大降低给药的工作强度。
(4)本发明提供的中西药组合物的制备方法，将干姜和黄连制成细粉，将炙甘草通过水煎煮的方式将其中的活性成分溶出，得到的药液与其他成分混合，利于各活性成分之间的融合，制得的药物活性成分分布均一，药效好。并且，该方法简单易行，制得的微颗粒剂适口性好，崩解速度性能优越，易于消化。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
实施例1
(1)、不同药物组合对仔猪副伤寒的疗效考察
料：炙甘草、黄连、干姜与杆菌肽锌(均为市售产品)。
病例：猪场自然发病的仔猪副伤寒病例120例，呈顽固性下痢，粪便水样，为黄绿色、暗绿色、暗棕色，粪便中混有血液坏死组织或纤维素絮片，恶臭，症状时好时坏，反复发作；经实验室诊断为沙门氏菌感染。
按表1的原料制备颗粒剂，分别得到试品1～试品5；在相同饲养条件下随机将病猪分成试验1组、试验2组、试验3组、试验4组、试验5组和空白组；试验1组～试验5组分别用试品1～试品5按2％含量拌入仔猪日粮中，每日1次，连用3天；空白组按日常饲养方式饲养，不给药。3天后进行以下疗效评价。其中的电解质补充剂选用氯化钠和MSG，氯化钠为1.5份，MSG为0.28份。
表1不同试品的主要药物组合方案
杀菌效果判定：用药3日后，分别取各组病猪排泄物，做菌检。检不出相应的病原菌，杀菌效果判为“优”；检出相应的病原菌但浓度很低，杀菌效果判为“良”；检出相应的病原菌且浓度较高，杀菌效果判为“差”。
止泻效果判定：从用药当日起，观察仔猪腹泻情况。用药当日，仔猪腹泻基本停止，止泻效果判为“优”；用药当日有所好转，第2日仔猪腹泻明显好转，止泻效果判为“良”；用药第2日开始好转，第3日仔猪腹泻明显好转，止泻效果判为“中”；用药3日后，仔猪腹泻无明显变化，止泻效果判为“差”。
整体疗效判定：用药3日后，精神食欲恢复正常，腹泻症状消失，判为痊愈；用药3日后，精神食欲基本正常，腹泻症状消失，判为显效；用药3日后，精神食欲好转，临床症状减轻，判为有效；用药3日后，症状无明显改善，判为无效。结果如表2所示。
表2不同药物对仔猪副伤寒的疗效考察结果
组别 病例数 杀菌效果 止泻效果 整体疗效 试验1组 20 良 差 有效 试验2组 20 优 中 有效 试验3组 20 优 优 有效 试验4组 20 优 优 显效 试验5组 20 优 优 痊愈 空白组 20 差 差 无效
从以上试验结果可以看出，在相同的使用剂量下，试验1组～试验5组对仔猪副伤寒的整体疗效依次增强，说明本发明将干姜、黄连、炙甘草及杆菌肽锌联合应用防治仔猪副伤寒，各原料之间协同增强，效果显着；并且与电解质补充剂联合应用，进一步增强了协同增强效果。
(2)、不同崩解剂联合作用考察
材料：甘露醇、L-HPC、蔗糖与SDS(均为市售产品)；不同崩解剂组合配比方案及崩解时限评价结果见表3。
表3不同崩解剂组合配比方案及崩解时限评价结果
由表3可知，崩解剂甘露醇、MCC、蔗糖与L-HPC、SDS联合应用具有协同作用；特别是SDS的应用，更是大大的提高了崩解速度。
(3)、不同矫味剂联合作用考察
材料：甘露醇、MSG、氯化钾、蔗糖、甘草酸钠与鲜奶香精(均为市售产品)；不同矫味剂组合配比方案及适口性评价结果见表4。
表4不同矫味剂组合配比方案及适口性评价结果
按表4中的配方制备试品1～试品6。取试品1～试品6对健康猪群给药，根据给药情况，评出适口性等级，评价标准见5。
表5适口性质量评价标准
评价等级 评价标准 +++++ 仔猪在吃奶前后都会主动寻找药片并采食。 ++++ 仔猪在吃奶前会主动觅食，吃奶后不主动觅食。 +++ 仔猪不会主动觅食，被动发现药片会采食。 ++ 即使发现药片，仔猪也拒绝采食。 + 强制送入仔猪口内，仔猪不吐药。 － 即使强制送入仔猪口内，仔猪吐药。
从表4的适口性评价结果可以看出，随着不同矫味剂以一定比例的加入，试品的适口性逐渐得到改善。由此可知，以上矫味剂以合适的比例联合使用，具有协同增强效果。
实施例2
组1：取干姜10kg，粉碎，过9号筛，得到干姜极细粉；取黄连56kg，粉碎，过9号筛，得到黄连极细粉；取炙甘草15kg，加3倍量水，大火煮沸后小火煎煮1h，过滤，取滤液；药渣再加约2.5倍量水，大火煮沸后小火煎煮40min，过滤，取滤液；药渣再加2倍量水，大火煮沸后小火煎煮20min，过滤，取滤液；合并3次所得滤液，浓缩至与黄连重量相同；趁热加入杆菌肽锌0.08kg、氯化钠0.2kg、谷氨酸钠(MSG)0.12kg、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)2.4kg、十二烷基硫酸钠(SDS)0.05kg、甘草酸钠0.12kg与鲜奶香精0.03kg，混匀，加入蔗糖8kg，制浆，边加热边加黄连极细粉，制成膏状；加干姜极细粉与甘露醇20kg，混合，制成软材；制成60目细颗粒；70℃烘干；即得姜连草微颗粒剂。
组2：取干姜21kg，粉碎，过9号筛，为干姜极细粉；取黄连40kg，粉碎，过9号筛，为黄连极细粉；取炙甘草30kg，加2.5倍量水，大火煮沸后小火煎煮55min，过滤，取滤液；药渣再加3倍量水，大火煮沸后小火煎煮45min，过滤，取滤液；药渣再加1.5倍量水，大火煮沸后小火煎煮15min，过滤，取滤液；合并3次所得滤液，浓缩至与黄连重量相等；趁热加入杆菌肽锌0.62kg、氯化钠0.64kg、MSG 0.22kg、L-HPC 3.1kg、SDS 0.12kg、甘草酸钠0.2kg与鲜奶香精0.1kg，混匀，加入蔗糖12kg，制浆，边加热边加黄连极细粉，制成膏状；加干姜极细粉与甘露醇16kg，混合，制成软材；制成55目细颗粒；35℃烘干；即得姜连草微颗粒剂。
组3：取干姜36kg，粉碎，过9号筛，为干姜极细粉；取黄连8kg，粉碎，过9号筛，为黄连极细粉；取炙甘草55kg，加3.5倍量水，大火煮沸后小火煎煮65min，过滤，取滤液；药渣再加约2倍量水，大火煮沸后小火煎煮35min，过滤，取滤液；药渣再加2.5倍量水，大火煮沸后小火煎煮25min，过滤，取滤液；合并3次所得滤液，浓缩至与黄连重量相等；趁热加入杆菌肽锌1.9kg、氯化钠2.8kg、MSG 0.5kg、L-HPC 5kg、SDS 0.9kg、甘草酸钠0.4kg与鲜奶香精0.5kg，混匀，加入蔗糖27kg，制浆，边加热边加黄连极细粉，制成膏状；加干姜极细粉与甘露醇6kg，混合，制成软材；制成60目细颗粒；50℃烘干；即得姜连草微颗粒剂。
将组1-组3制得的药物进行仔猪副伤寒的疗效考察。
病例：猪场自然发病的仔猪副伤寒病例100例，呈顽固性下痢，粪便水样，为黄绿色、暗绿色、暗棕色，粪便中混有血液坏死组织或纤维素絮片，恶臭，症状时好时坏，反复发作；经实验室诊断为沙门氏菌感染。
试验组1-3分别用组1-组3制得的药物按2％含量拌入仔猪饲料投喂，每日1次，连用3天；对照组只添加杆菌肽锌0.62kg，对照组中的药物按照组2的制备方法制备成颗粒剂；对照组按2％含量拌入仔猪饲料投喂，每日1次，连用3天；空白组按日常饲养方式饲养，不给药。3天后进行以下疗效评价。
杀菌效果判定：用药3日后，分别取各组病猪排泄物，做菌检。检不出相应的病原菌，杀菌效果判为“优”；检出相应的病原菌但浓度很低，杀菌效果判为“良”；检出相应的病原菌且浓度较高，杀菌效果判为“差”。
止泻效果判定：从用药当日起，观察仔猪腹泻情况。用药当日，仔猪腹泻基本停止，止泻效果判为“优”；用药当日有所好转，第2日仔猪腹泻明显好转，止泻效果判为“良”；用药第2日开始好转，第3日仔猪腹泻明显好转，止泻效果判为“中”；用药3日后，仔猪腹泻无明显变化，止泻效果判为“差”。
整体疗效判定：用药3日后，精神食欲恢复正常，腹泻症状消失，判为痊愈；用药3日后，精神食欲基本正常，腹泻症状消失，判为显效；用药3日后，精神食欲好转，临床症状减轻，判为有效；用药3日后，症状无明显改善，判为无效。
具体结果见表6所示。
表6不同药物对仔猪副伤寒的疗效考察结果
组别 病例数 杀菌效果 止泻效果 整体疗效 试验组1 20 优 优 痊愈 试验组2 20 优 优 痊愈 试验组3 20 优 优 痊愈 对照组 20 良 中 有效 空白组 20 差 差 无效
从表6可以看出，本发明提供的中西药物组合物，具有协同增强作用，制得的药物治疗效果显着。
实施例3
辅料种类、用量及辅料组合等，是制剂的重要因素，它们直接关系到能否获得该制剂及所获得制剂质量的优劣。最主要考察指标为适口性和溶出度。为了制备得到适口性好、崩解速度快的姜连草微颗粒剂，本发明对制剂配方进行了筛选。具体配方见表7。
表7姜连草微颗粒剂配方的优选方案
上述配方通过以下方法制备成微颗粒剂：取干姜，粉碎，过9号筛，为干姜极细粉，取黄连，粉碎，过9号筛，为黄连极细粉；取炙甘草，加3倍量水，大火煮沸后小火煎煮1h，过滤，取滤液；药渣再加约2.5倍量水，大火煮沸后小火煎煮40min，过滤，取滤液；药渣再加2倍量水，大火煮沸后小火煎煮20min，过滤，取滤液；合并3次所得药液，浓缩至与黄连重量相等；趁热加入杆菌肽锌、氯化钠、谷氨酸钠、L-HPC、SDS、甘草酸钠与鲜奶香精，混匀，加入蔗糖，制浆，边加热边加黄连极细粉，制成膏状；加干姜极细粉与甘露醇，混合，制成软才；制成60目细颗粒；45℃烘干；即得。
(1)、不同配方产品的质量评价
溶出度评价：参照中国药典版溶出度测定法(第二法)，分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1％，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取按表2中配方1～配方8制备的各种姜连草微颗粒剂各6g，分别投入6个溶出杯内，注意供试品表面上不要有气泡，按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；至规定的取样时间，吸取溶出液适量，立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30s内完成。取澄清溶液，按照奥替溴铵项下规定的方法测定，计算各种姜连草微颗粒剂的溶出量。
同时，将配方1～配方8制备的姜连草微颗粒剂进行适口性质量评价：供健康猪群自由采食，观察并记录采食情况，评出适口性等级，评价标准见表8。溶出度和适口性试验结果如表9所示。
表8适口性质量评价标准
评价等级 评价标准 优 猪群受气味诱导，主动寻找药片并采食。 良 猪群发现药片时，主动采食。 差 即使发现药品，猪群也拒绝采食。
表9本发明提供的姜连草微颗粒剂质量评价结果
对表9所列指标进行综合分析可得：配方1和配方8适口性均不佳，溶出度也不高，这两个配方均达不到本发明设计要求，判为不合格；配方2～配方7均合格，其中又以配方4为最优。
(2)、姜连草微颗粒剂防治仔猪腹泻及促生长疗效考察
材料：杆菌肽锌微颗粒剂(市售产品)；姜连草微颗粒剂(按配方2-7制备)。
病例：郫县某猪场自然发病的仔猪腹泻病例370例(已发病的仔猪普遍表现为拉稀，临床特征不明显)。
方法：在相同饲养条件下随机将病猪分成对照组(50例)、试验组(每组50例)和阴性对照组(20例)；对照组用杆菌肽锌微颗粒剂拌料，添加浓度为0.2％；试验组1-6对应用配方2-7制备的姜连草微颗粒剂，按0.2％含量拌入仔猪饲料投喂，连用7天；阴性对照组按日常饲养方式饲养，不给药。
止泻疗效判定方法：用药7日后，精神食欲恢复正常，临床症状消失，继续观察7天，不复发，判为痊愈；用药7日后，精神食欲好转，临床症状减轻，或用药7日后，临床症状消失，继续观察7天，有复发病例，判为有效；用药7日后，症状无明显改善，判为无效。
促生长效果评价：分别对投药前后各组仔猪称重，并计算各组仔猪的平均体重，各组仔猪投药前后平均体重之差除以用药天数，既为各组仔猪的平均日增重，平均日增重越高，促生长效果越好。
具体结果见表10。
表10姜连草微颗粒剂防治仔猪腹泻及促生长应用效果考察结果
从表10结果可以看出，本发明提供的姜连草微颗粒剂对仔猪腹泻的防治效果以及促生长效果均优于杆菌肽锌微颗粒剂。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
内容来自专利网转载请标明出处
