肝内胆管细胞癌（ICC）是发病率仅次于肝细胞癌的的第二大肝脏原发恶性肿瘤，近年来全球发病率仍处于上升趋势，且ICC的高复发率仍困扰着外科医师。近年来，肿瘤免疫治疗与靶向治疗进展迅速，为ICC患者带来了新的曙光，两种方案的联合，更能发挥1+1＞2的作用，给患者带来更多获益。本期将分享一例多次复发的ICC的患者病例，该患者接受多种治疗手段后仍难逃复发的命运，绝望边缘，让我们共同领略国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合多靶点激酶抑制剂仑伐替尼如何迎难而上，演绎别样精彩。
就诊过程与整体情况
基本情况
一般资料：患者女性，69岁。
主诉：胆管癌术后1年余。
现病史：患者1年余前（4月）于当地医院行超声检查发现“右肝低回声团”，后至浙一医院查肝脏MR示肝尾状叶占位，肝癌考虑。患者于5月7日全麻下行“复杂肝癌切除（侵犯第一二肝门血管及下腔静脉）+胆囊切除+术中胆道造影+肠粘连松解术”，术中见肿块位于肝尾状叶，质硬，大小约4cm*2cm，术后病理提示（肝尾状叶）低分化肝内胆管细胞癌。
既往史：糖尿病8年，长期服用二甲双胍及阿卡波糖降糖治疗；否认乙肝病史。
体格检查：神清，精神可。皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及明显肿大。双肺呼吸音清，未及干湿啰音；心律齐，心脏各瓣膜区未及病理性杂音，心包摩擦音未及。腹软，腹部可见L形陈旧性腹部切口。肠鸣音无殊，无明显压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿，四肢肌力5级，病理反射未引出。
病例诊断：（肝尾状叶）低分化肝内胆管细胞癌。
诊断：肝内胆管细胞癌。
诊疗经过及评估
第一阶段：局部治疗
治疗方案：于6月15日行经皮肝动脉化疗栓塞术。
随访：肝脏增强MR+DWI（12月16日）肝尾状叶+胆囊切除术后改变，右肝内胆管扩张，肝门部数枚淋巴结，部分环形强化，转移待排。
疗效评价：肿瘤复发，有局部放化疗指征，遂转至放疗科。
第二阶段：放疗联合化疗（4周期）
治疗方案：于-12-28至-2-1行放疗；于-12-31至-1-26行静脉同步化疗，具体为：吉西他滨 1000mg iv D1。
随访2-1：肝脏增强MR+DWI（3月1日）肝尾状叶+胆囊切除术后改变，右肝内胆管扩张，肝门部数枚淋巴结，部分环形强化，转移待排，较前（-12-16）大致相仿。
随访2-2：肝脏增强MR+DWI（6月26日）肝尾状叶+胆囊切除术后改变，右肝内胆管扩张，较前（-3-1）肝门部淋巴结缩小。
随访2-3：肝脏增强MR+DWI（10月15日）：肝尾状叶+胆囊切除术后改变，右肝内胆管扩张，较前（-6-26）右肝Ⅵ段新发结节，转移不除外，建议短期复查；肝门部淋巴结较前稍增大。右肝、右肾囊肿。
PET-CT（10月22日）：a、肝尾状叶切除术后，肝VI段见稍低密度结节，考虑肿瘤转移；b、右肝内胆管局部扩张；肝脏门腔静脉间隙及腹膜后髂总动脉分叉水平见肿大淋巴结，考虑淋巴结转移。
疗效评价：肿瘤复发
第三阶段：免疫联合靶向治疗
治疗方案：-11-10、-12-12、-01-04、-01-30、-3-5行5次特瑞普利单抗针240mg静脉滴注免疫治疗；自-11-10起予仑伐替尼2# po qd治疗。
随访3-1：肝脏增强MR+DWI（12月13日）：1.肝尾状叶+胆囊切除术后改变，较-10-15片右肝Ⅵ段结节强化较前减低且略缩小，右肝胆管扩张略减轻，请复查。2.右肝、右肾囊肿。
随访3-2：肝脏增强MR+DMI（1月30日）：肝尾叶及胆囊术后改变如上，与-12-13片相仿。右肝肾囊肿。
随访3-3：肝脏增强MR+DMI（3月5日）：肝尾叶及胆囊术后改变如上，与-1-30片相仿。右肝肾囊肿。
随访3-4：肝脏增强MR+DWI（5月13日）：
疗效评估：完全缓解（CR）。
影像学资料：
10月15日肝脏增强MR+DWI（肿瘤复发）
12月13日肝脏增强MR+DWI（肿瘤缩小）
1月30日肝脏增强MR+DWI
3月5日肝脏增强MR+DWI（较前变化不明显）
5月13日肝脏增强MR+DWI
肿瘤标记物变化曲线：
病例讨论
ICC是一种起源于胆管上皮细胞的肝脏原发恶性肿瘤，相比欧美人群，亚洲人群ICC的发病率更高，我国ICC患者总数约占全球总数的一半以上。
根治性手术切除仍然是ICC患者获得长期生存的主要治疗手段。但由于ICC的临床表现不具有特异性，导致筛查和诊断都比较困难，最终只有不到30%的患者可以获得根治性手术切除的机会。此外，ICC患者即使在接受根治性切除后，也只有20%～45%的5年生存率，姑息治疗的5年生存率更低，且肿瘤复发率较高。
近年来，随着肝癌免疫和靶向治疗的发展，为中晚期及复发、转移的肝癌患者的治疗带来更多选择。研究表明PD-1 通路可能与ICC的恶性潜能有关，并通过促进CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）凋亡来促进肿瘤免疫逃避。因此，这种途径可能成为治疗ICC的潜在治疗靶点。PD-1抑制剂能够阻断PD-L1与PD-1结合，恢复T细胞活性。激活T细胞杀伤肿瘤。
免疫联合靶向治疗的方案，从作用机制角度，可以改善肿瘤微环境，极大地提高免疫治疗的效果，具备良好的叠加效应，产生事半功倍的效果。众所周知，客观缓解（OR）意味着肿瘤有效缩小，是评价肿瘤治疗效果的重要指标。
本例患者曾先后应用多种治疗方案但仍无法避免短期内肿瘤的复发，经4个月的特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗后，肝脏影像学提示肿瘤明显缩小，肿瘤标志物（CA199及CA125）显着降低，证明了该综合治疗方案的有效性，且随访后疗效稳定。
在晚期胆系或肝癌治疗研究领域，抗血管生成联合免疫治疗所取得的客观缓解率（ORR）非常优异。9月ESMO年会上，北京协和医院肝脏外科赵海涛教授领衔的PD-1抑制剂联合仑伐替尼后线治疗中国胆管癌研究数据显示：免疫联合方案的ORR可达30.8%，证实了在中晚期ICC患者中尽早应用免疫联合方案可能会为ICC患者带来更多的临床获益。
化疗、靶向、手术等传统的抗肿瘤治疗，在治疗的同时，或多或少会对人体产生伤害，对免疫功能造成不利影响。近年来，免疫治疗的出现为肿瘤治疗领域带来了新的治疗思路，免疫治疗具有疗效持久的特点，患者一旦对该治疗产生反应，则能持续1到2年，极大地改善患者的生存获益。当以免疫治疗为基础，联合其他如化疗、靶向或放疗的治疗手段，因对肿瘤破坏导致新抗原暴露，使得免疫治疗的疗效极大增强，使从而实现患者的获益最大化。因此，免疫治疗未来有望成为晚期肿瘤的基础治疗，甚至改写肿瘤治疗的历史，而免疫治疗联合其他治疗方式，也势必成为未来肝癌治疗的发展方向。
特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1抑制剂，无论与进口还是其他国产PD-1抑制剂相比，更具价格优势。特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能。目前，特瑞普利单抗已在包括我国在内的多个多家开展覆盖14个瘤种的30余项临床研究，并已证实，特瑞普利单抗在多个瘤种中的抗肿瘤疗效以及安全性。
总结和思考
肝内胆管细胞癌(ICC)是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌。由于病因复杂、早期临床症状隐匿，导致患者初诊时多处于疾病的中晚期，治疗变得棘手。尽管根治性手术切除仍然是ICC患者的主要治疗手段。但能够有幸接受手术治疗的患者不足三分之一，且较多患者会面对术后复发，治疗棘手。近年来，针对肿瘤的治疗方案，更强调多学科协作及个体化治疗方案的地位。免疫联合靶向的治疗方案，可以让两者的治疗优势互补，使得术后复发、无药可治的ICC患者看到了希望的曙光。相信未来，以国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗为基础的抗肿瘤治疗，能为我国肿瘤治疗领域带来新的生机！
