作者：刘茁1赵勋1 朱国栋1 唐世英1 洪鹏1 张启鸣1 李丽伟2 张树栋1 王国良1 田晓军1 张洪宪1 刘承1 马潞林1
作者单位：
1北京大学第三医院泌尿外科
2北京大学第三医院超声诊断科
引用本刊：
刘茁，赵勋，朱国栋，等. 外科手术治疗转移性肾细胞癌合并静脉癌栓患者的临床经验[J].中华泌尿外科杂志，，41（6）：415-420. DOI：10.3760/112330-2028-00336.
摘要
目的
探讨转移性肾细胞癌伴肾静脉或下腔静脉癌栓患者行减瘤性肾切除术及静脉癌栓取出术的安全性和有效性。
方法
回顾性分析2月至5月北京大学第三医院收治的56例转移性肾细胞癌伴静脉癌栓且行手术治疗患者的病例资料。男44例（78.6%），女12例（21.4%）。平均年龄（59.2±10.7）（22～82）岁。临床表现仅有局部症状26例（46.4%），仅有全身症状8例（14.3%），同时合并局部症状和全身症状12例（21.4%），无症状者10例（17.9%）。肾肿瘤位于右侧35例（62.5%），左侧21例（37.5%）。肿瘤直径平均（10.1±3.8）（1.5～21.1）cm。美国麻醉医师协会评分2分45例（80.4%），3分11例（19.6%）。术前血红蛋白（118.2±23.1）（72～178）g/L，白蛋白（37.9±5.6）（23～50）g/L，总蛋白（67.7±6.7）（43～81）g/L，血肌酐（111.3±119.6）（32～958）μmol/L。静脉癌栓Mayo分级0级16例（28.6%），Ⅰ级14例（25.0%），Ⅱ级17 例（30.4%），Ⅲ级4例（7.1%），Ⅳ级5例（8.9%）。临床淋巴结分期cN0期14例（25.0%），cN1期42例（75.0%）。单纯骨转移5例（8.9%），单纯肺转移16例（28.6%），单纯肾上腺转移2例（3.6%），单纯肝转移6例（10.7%），≥2个部位的多系统转移27例（48.2%）。56例共发现91处转移灶，发生肺转移37处（40.7%），肝转移18处（19.8%），骨转移21处（23.1%），肾上腺转移15处（16.5%）。56例均为国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）预后评分中危组。采用腹腔镜手术22例（39.3%），开放手术30例（53.6%），4例（7.1%）腹腔镜手术中转开放手术。Mayo 0级癌栓的手术处理方法同根治性肾切除术。MayoⅠ级癌栓主要采用satinsky心耳钳部分阻断下腔静脉后取栓。MayoⅡ级癌栓需要依次阻断癌栓远心端腔静脉、对侧肾静脉及近心端腔静脉后切开下腔静脉取栓。MayoⅢ级癌栓需要游离肝脏并采用Pringer法阻断第一肝门后取栓。MayoⅣ级癌栓可采用切开膈肌中心腱或直接切开膈肌取栓，或采用体外循环取栓。6例（10.7%）因肿瘤侵犯血管壁切除下腔静脉壁。32例（57.1%）因术前影像学提示肿瘤侵犯肾上腺或发生肾上腺转移行同侧肾上腺切除术。23例（41.1%）行同侧淋巴结清扫术。本组中孤立性转移灶者11例，其中行手术切除孤立性转移灶者8例，未手术者3例。姑息性肾切除术后辅助治疗采用舒尼替尼43例，培唑帕尼9例，阿西替尼3例，索拉非尼者1例。
结果
本组56例手术均顺利完成，无术中死亡病例。手术时间（326.8±114.9）（108～589）min。术中出血量（1 435.2±1 513.4）（20～6 000）ml，30例术中输注红细胞，平均（1 456.7±832.8）（400～3 600）ml；15例术中输注血浆，平均（700.0±473.6）（200～1 800） ml。术后住院时间（10.6±4.6）（5～26）d。术后1周血肌酐（109.5±98.7）（47～772）μmol/L。病理诊断为肾透明细胞癌46例（82.1%），乳头状肾细胞癌7例（12.5%），未分类肾细胞癌3例（5.4%）。WHO/ISUP 核分级1级1例（1.8%），2级20例（36.4%），3级18例（32.7%），4级16例（29.1%）。22例（39.3%）发生术后早期并发症。其中，Clavien分级Ⅰ级1例，为伤口感染；Clavien分级Ⅱ级16例，包括因贫血输血5例，乳糜瘘3例，术后肺部感染4例，术后下肢静脉血栓2例，房颤1例，附睾炎1例；Clavien分级Ⅲa级1例，为气胸行胸腔闭式引流；Clavien分级Ⅳ级2例，包括术后急性脑梗塞1例，术后肾功能不全1例；Clavien分级Ⅴ级2例，为围术期死亡。56例中5例失访，2例发生围术期死亡，余49例中位随访14（1～39）个月，平均生存时间（25.6±2.5）个月，中位生存时间25个月。
结论
对转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者行减瘤性肾切除术及静脉癌栓取出术相对安全有效。对于有临床症状、IMDC预后评分中危组、手术意愿强烈的患者，可选择减瘤性肾切除术及静脉癌栓取出术联合术后辅助靶向治疗的综合治疗模式。
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进展性或转移性肾细胞癌占所有肾细胞癌的25%～30%[1]。对于此类患者采用手术治疗仅能起到姑息切除的作用。在细胞因子时代，采用白细胞介素和α干扰素等作为减瘤性肾切除术后辅助治疗是转移性肾细胞癌的基础治疗方式[2]。进入靶向治疗时代后，酪氨酸激酶抑制剂或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂等逐渐成为转移性肾细胞癌的一线治疗药物[3]。姑息性肾切除术对于转移性肾细胞癌的治疗价值存在争议[1]。两项随机临床研究——SURTIME研究[4]和CARMENA研究[1]结果显示，减瘤性肾切除术治疗转移性肾细胞癌的价值有限。但转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者与不伴静脉癌栓患者相比具有特殊性，下腔静脉癌栓患者有发生癌栓脱落的风险，严重时有发生肺栓塞或心源性猝死的可能[5]，严重危害患者的生命安全。此外，伴静脉癌栓患者易出现下腔静脉梗阻症状，如下肢水肿、腹水、肝脏增大、肾功能受损和布查氏综合征等，这些症状会降低患者的生活质量。因此，手术治疗转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者具有重要的临床意义，具有缓解患者症状的作用。但对于转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者，手术治疗的安全性和有效性有待明确。本研究回顾性分析2月至5月北京大学第三医院收治的转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者的病例资料，探讨对此类患者行姑息性肾切除术及静脉癌栓取出术的安全性和有效性。
对象与方法
一、一般资料
本研究56例，男44例（78.6%），女12例（21.4%）。平均年龄（59.2±10.7）（22～82）岁。体质指数（22.9±4.3）（15.2～39.0）kg/m2。临床表现仅有局部症状（如血尿、腰痛、腹部肿块等）26例（46.4%），仅有全身症状（如消瘦、发热、乏力、贫血等）8例（14.3%），同时合并局部症状和全身症状12例（21.4%），无症状者10例（17.9%）。肾肿瘤位于右侧35例（62.5%），左侧21例（37.5%）。肿瘤直径平均（10.1±3.8）（1.5～21.1）cm。美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）评分[6]2分45例（80.4%），3分11例（19.6%）。术前血红蛋白（118.2±23.1）（72～178）g/L，白蛋白（37.9±5.6）（23～50）g/L，总蛋白（67.7±6.7）（43～81）g/L，血肌酐（111.3±119.6）（32～958）μmol/L，白细胞计数（6.7±3.3）（2.4～22.8）×109/L，中性粒细胞计数（4.9±3.0）（1.4～20.7）×109/L，淋巴细胞计数（1.2±0.5）（0.1～2.3）×109/L，血小板计数（240.3±95.4）（97～568）×109/L，碱性磷酸酶（96.3±50.6）（34～287）U/L，血钙（2.26±0.26）（1.08～3.13）mmol/L。
静脉癌栓Mayo分级[7]0级16例（28.6%），Ⅰ级14例（25.0%），Ⅱ级17 例（30.4%），Ⅲ级4例（7.1%），Ⅳ级5例（8.9%）。临床淋巴结分期cN0期14例（25.0%），cN1期42例（75.0%）。单纯骨转移5例（8.9%），单纯肺转移16例（28.6%），单纯肾上腺转移2例（3.6%），单纯肝转移6例（10.7%），≥2个部位的多系统转移27例（48.2%）。56例共发现91处转移灶，发生肺转移37处（40.7%），肝转移18处（19.8%），骨转移21处（23.1%），肾上腺转移15处（16.5%）。56例均为国际转移性肾细胞癌联合数据库（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC）预后评分中危组[8]。
二、手术方法
采用腹腔镜手术22例（39.3%），开放手术30例（53.6%），4例（7.1%）腹腔镜手术中转开放手术。根据癌栓分级制订相应的手术策略[9]。对于Mayo 0级癌栓，处理方法同根治性肾切除术，完整切除患侧肾及含癌栓的肾静脉。对于突入腔静脉＜1 cm的Ⅰ级癌栓，采用Milking技术将癌栓挤回肾静脉再行根治性肾切除术；对于≥1 cm的癌栓或有腔静脉壁侵犯者，则采用satinsky心耳钳阻断下腔静脉后取栓，并切除受侵部分下腔静脉壁后重建。对于Ⅱ级癌栓，依次阻断癌栓远心端腔静脉、对侧肾静脉（左侧肾细胞癌伴癌栓需同时阻断右肾动脉）及癌栓近心端腔静脉后切开下腔静脉取栓；如癌栓高度达肝后，未侵及腔静脉壁者可用气囊尿管法取出[10]。多数需离断部分肝短静脉及右侧肝脏韧带，翻起肝右叶，游离肝后段腔静脉至瘤栓顶端之上，于癌栓近心端阻断后切开下腔静脉取栓。对于癌栓超过肝静脉的Ⅲ级癌栓，需要离断肝脏韧带，将肝脏自膈肌向下游离，显露并游离出肝上膈下段下腔静脉，于膈下阻断下腔静脉，同时采用Pringer法游离并阻断第一肝门后取栓。对于Ⅳ级癌栓，如癌栓尚未进入右心房，或进入右心房部分不大且未侵犯心房壁或心包段腔静脉壁者，可以围绕腔静脉切开膈肌中心腱或直接切开膈肌，将癌栓轻柔推挤入下腔静脉，使癌栓由膈上变为膈下，进一步取出癌栓；本组中2例采用开胸建立心肺旁路体外循环，低温心脏停跳或非停跳条件下切开右心房取栓[11]。
6例（10.7%）因肿瘤侵犯血管壁切除下腔静脉壁。32例（57.1%）因术前影像学提示肿瘤侵犯肾上腺或发生肾上腺转移行同侧肾上腺切除术。23例（41.1%）行同侧淋巴结清扫术，33例（58.9%）未行淋巴结清扫术。本研究行肾门淋巴结清扫的指证为术前影像学提示肾门淋巴结增大，考虑淋巴结转移。淋巴结清扫范围仅限增大的肾门淋巴结。
对于合并单一部位转移灶，如肺转移灶、骨转移灶、肾上腺转移灶者，且患者一般状况良好，行外科手术切除。本组中孤立性转移灶者11例，其中行手术切除孤立性转移灶者8例，未行手术者3例。
所有转移性肾细胞癌患者术后均采用规范剂量和疗程靶向治疗药物，其中采用舒尼替尼43例，培唑帕尼9例，阿西替尼3例，索拉非尼1例。
三、围术期并发症及随访
采用Clavien分级系统[12]统计患者并发症情况。术后5年内每6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访主要内容包括生化（肾功能）、腹部B超和/或泌尿系增强CT、胸部X线片或胸部增强CT检查，以除外局部复发或转移。观察术后辅助靶向治疗药物的不良反应，并根据疾病进展情况及不良反应调整用药的种类、剂量和疗程。
四、统计学方法
采用SPSS 18.0统计软件处理数据。连续变量采用Mean±SD表示，分类变量采用百分数表示。采用Kaplan-Meier法分析生存曲线，用log-rank检验各组间差异。比较不同癌栓分级患者的生存曲线；比较不同淋巴结处理情况患者的生存曲线；比较非孤立性转移灶和手术切除孤立性转移灶患者的生存曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
本组56例手术均顺利完成，无术中死亡病例。手术时间（326.8±114.9）（108～589）min。术中出血量（1 435.2±1 513.4）（20～6 000）ml，30例术中输注红细胞，平均（1 456.7±832.8）（400～3 600）ml；15例术中输注血浆，平均（700.0±473.6）（200～1 800） ml。术后住院时间（10.6±4.6）（5～26）d。术后1周血肌酐（109.5±98.7）（47～772）μmol/L。
病理诊断为肾透明细胞癌46例（82.1%），乳头状肾细胞癌7例（12.5%），未分类肾细胞癌3例（5.4%）。WHO/ISUP 核分级1级1例（1.8%），2级20例（36.4%），3级18例（32.7%），4级16例（29.1%）。22例（39.3%）发生术后早期并发症。其中，Clavien分级Ⅰ级1例，为伤口感染；Clavien分级Ⅱ级16例，包括因贫血行输血治疗5例，乳糜瘘3例，术后肺部感染4例，术后下肢静脉血栓2例，房颤1例，附睾炎1例；Clavien分级Ⅲa级1例，为气胸采用胸腔闭式引流；Clavien分级Ⅳ级2例，包括术后急性脑梗塞1例，术后肾功能不全1例；Clavien分级Ⅴ级2例，为围术期死亡。56例中，5例失访，2例发生围术期死亡，余49例中位随访14（1～39）个月，平均生存时间（25.6±2.5）个月，中位生存时间25个月。
获得随访的49例中，非孤立性转移灶（转移灶数量≥2个）者38例；孤立性转移灶者11例，其中行手术切除者8例。生存曲线分析结果显示（图1A），非孤立性转移灶患者的中位生存时间为21个月，手术切除孤立性转移灶患者的中位生存时间为22个月，两者比较差异无统计学意义（P=0.858）。
不同癌栓分级患者生存曲线比较见图1B，Mayo 0级癌栓患者的中位生存时间为22个月，MayoⅠ～Ⅱ级癌栓患者的中位生存时间为25个月，Mayo Ⅲ～Ⅳ级患者的中位生存时间为12个月，3组比较差异无统计学意义（P=0.313）。
不同肾门淋巴结转移情况患者的生存曲线比较见图1C。本组中未行淋巴结清扫者33例，中位生存时间为27个月；行肾门淋巴结清扫但术后病理检查未见淋巴结转移者18例，中位生存时间为24个月；行淋巴结清扫且术后病理检查示淋巴结转移者5例，中位生存时间为13个月，3组比较差异无统计学意义（P=0.188）。
讨论
多项研究结果表明姑息性肾切除术和下腔静脉癌栓切除术可以安全进行，其术后并发症多在可接受范围，手术治疗应作为转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者综合治疗模式中的一个重要组成部分。Westesson等[13]回顾性分析了76例转移性肾细胞癌伴MayoⅡ～Ⅳ级下腔静脉癌栓且行手术治疗患者的资料，围术期病死率为6.6%，术后并发症发生率为37.0%，其中Clavien分级Ⅲ～Ⅴ级并发症发生率为7.8%，90%的患者术后进行了系统治疗；总中位生存时间为14个月，并且与术后靶向治疗、预后危险因子数量有关，而与癌栓分级无关。Lenis等[14]发现姑息性切除术与总生存率的改善有关，尽管这种作用仅限于转移性肾细胞癌和局限于肾静脉和膈下下腔静脉的癌栓。该研究的8 629例转移性肾细胞癌患者中，2 334例（28.7%）合并静脉癌栓，其中伴肾静脉癌栓、膈下癌栓和膈上癌栓患者的比例分别为78.2%、16.5%、5.4%；未接受手术治疗的患者中，无癌栓、肾静脉癌栓、膈下癌栓、膈上癌栓的中位生存时间分别为10.7、9.2、11.5和10.3个月；接受姑息性手术的患者中，中位生存时间分别为24.2、24.0、22.3和13.1个月；姑息性肾切除术与不伴静脉癌栓、伴肾静脉癌栓或膈下癌栓患者的总生存率改善相关，而膈上癌栓患者无法从姑息性肾切除术中受益。Miyake等[15]回顾性分析了75例转移性肾细胞癌伴静脉癌栓行姑息性手术治疗后采用辅助治疗患者的资料。手术治疗后单独接受细胞因子治疗（A组）、单独接受靶向治疗（B组）和同时采用两种疗法（C组）的患者分别为25例、27例和23例；75例的中位总生存时间为16.2个月；B、C组总体生存率明显优于A组。该学者认为姑息性肾切除术应被视为转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者的主要治疗选择，特别是在靶向治疗时代，并且术后辅助治疗的选择比癌栓级别更加显着影响患者总生存率。本研究患者的中位生存时间为25个月，与既往文献报道的中位生存时间相比相对延长，其主要原因在于合理的患者选择。我们认为对于身体状态良好、IMDC预后评分中危的患者行姑息性手术治疗可以使患者受益。
当然，也有少数学者认为减瘤性肾切除术治疗转移性肾细胞癌价值有限。在细胞因子治疗时代，减瘤性肾切除术联合α干扰素等细胞因子免疫治疗可以显着延长转移性肾细胞癌的总生存期，其中位生存时间为13.6个月[16]。而在靶向药物治疗时代，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂等治疗转移性肾细胞癌的中位生存时间为25～30个月[17]。因此有学者对于靶向药物治疗时代，减瘤性肾切除术的治疗价值和必要性提出疑问，SURTIME研究[4]和CARMENA研究[1]基于此目的开展。SURTIME研究旨在明确减瘤性肾切除术在联合治疗中实施顺序，研究结果倾向于先术前辅助靶向药物后手术的治疗顺序。CARMENA研究旨在证实减瘤性肾切除术的临床应用价值，结果表明舒尼替尼单药治疗患者的总生存期不短于手术切除与舒尼替尼联合治疗。
我们认为在靶向治疗时代，对于转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者进行手术治疗仍然是必要的治疗手段。这是因为对于静脉癌栓患者，其临床症状的发生率较高。本研究中，伴随临床症状者46例，占82.1%。手术治疗具有缓解临床症状的作用，可以在一定程度上提高患者的生活质量。此外，我们推荐对患者进行全面综合评估后，进行IMDC预后评分分组。临床中，我们仅选择身体状态良好、IMDC中危组患者进行手术。我们根据转移灶累及器官系统的数量将患者分为单系统转移和多系统转移，对于合并单一部位转移灶，且一般状况良好者，我们推荐采用外科手术或放疗的方式治疗单发转移灶，同时术后辅助靶向药物；对于多系统转移者，则应以全身治疗为主。对患者进行更精准的分类将有助于对患者采取更合适的治疗策略。
本研究存在以下缺陷：①未进行手术治疗与单纯内科治疗的比较，选择单纯内科治疗方式的患者因缺乏完整的随访资料，未纳入研究；②本研究为回顾性研究，其结论需要前瞻性对照研究进一步验证；③术后采用不同种类靶向药物治疗可能会对预后产生影响。本组患者中，姑息性肾切除术后辅助治疗为舒尼替尼43例，阿西替尼3例，索拉非尼1例，因后两组病例数较少，无法进行不同靶向药物之间的预后比较。
综上所述，我们认为对转移性肾细胞癌伴随静脉癌栓患者进行减瘤性肾切除术及静脉癌栓取出术相对安全有效。对于有临床症状、IMDC预后评分中危组、手术意愿强烈的患者，可选择减瘤性肾切除术及静脉癌栓取出术联合术后辅助靶向治疗的综合治疗模式。
参考文献（略）
原创声明
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