虽然现在已有多种VEGF、VEGFR以及mTOR按捺剂获得同意用于搬运性肾细胞癌(mRCC)的医治，但病人的医治获益现已到达了一个渠道期。在曩昔5年中，研讨者致力于经过靶向药物的合理联合、序贯、病人自身添加剂量等来进一步改善医治成果，但在病人的规范医治层面并未带来改动。跟着免疫检查点阻断药物在mRCC医治中再度引起重视，新的开展指日可待。抗PD-1通路的单克隆抗体的开展，无论单药或联合，都也许代表着将来的临床打破。别的，对抗血管生成药物耐药机制的了解的深化也有助于断定以一些新的潜在靶点，例如Ang-2，FGFR，MET等。
mRCC的免疫医治
因为长期以来咱们以为a干扰素及高剂量IL-2在小有些病人中获得某种肿瘤反响(有时是耐久的)的仅有办法，所以免疫医治在mRCC医治中一向扮演着自个的人物。近期，SELECT研讨对前瞻性运用高剂量IL-2进行了陈述，但该研讨也未能彻底论述怎么挑选高剂量IL-2合适的病人。虽然该研讨的反响率高于前史对照，但有用病人多为有些减轻(PR)，有2.5%的病人到达了彻底减轻(CR)。
近来，新的药物医治靶点，CTLA-4，PD-1及其配体PD-L1在很多肿瘤中得到了活跃的研讨。在mRCC病人中，第一项关于按捺PD-1和PD-L1研讨的成果带来了更大样本的随机研讨。
Nivolumab(PD-1的IgG4单克隆抗体)的I期临床研讨初次陈述了抗PD-1抗体在mRCC中的效果。34例既往经过多线医治的mRCC病人承受nivolumab医治，客观有用率可达29%，中位PFS为7.3个月。
ASCO会议中陈述了两项关于mRCC医治的研讨。一项研讨随机入组了168例既往VEGFR-TKI耐药的mRCC病人，随机进入nivolumab 0.3mg/kg，2mg/kg，10mg/kg组，三组的中位PFS为2.7个月-4.2个月，客观有用率20%-22%，总生计期18.2-25.5个月，该研讨成果带来了很高的预期。一起，在别的一项平行的生物标志物研讨中，nivolumab选用一样剂量水平，并分别对VEGFR-TKI耐药和初治的mRCC病人进行屡次的肿瘤活检。包含初治病人在内，病人24周的整体PFS率为36%，0.3mg/kg组的客观反响率为9%，2mg/kg组为23%，10mg/kg组为13%。序贯的安排活检证明了nivolumab诱导的免疫调剂效应，效应T细胞及其转录物的添加，r干扰素诱导的血浆趋化因子(CXCL9和CXCL10)的添加都能够解说这一现象。
Nivolumab单药医治关于mRCC病人总生计的影响将在一项Ⅲ期研讨中陈述，该研讨计划入组800例VEGF/VEGFR按捺剂医治失败的mRCC病人，比照规范医治依维莫司及nivolumab(NCT01668784)。
别的一项可选的关于PD-1的按捺是按捺PD-L1，按捺PD-L1理论上的优势在于不影响PD-L1和PD-L2的相互效果，因此挑选性更高。现在已有两种药物进行了研讨。一项I期研讨运用BMS-936559，入组了17例既往承受过全身医治的病人，客观有用率到达12%。在别的一项大的Ⅰ期研讨中，包含了扩展入组的mRCC 病人69例，承受MPDL3280A医治，中位PFS为24周(5-98+)，客观有用率为15%(包含了26%的MSKCC评分高危的病人)。
因为这些药物作为单药运用耐受性杰出，一项与靶向药物联合的Ⅰ期研讨CA 209-016(NCT 01472081)现已发动，研讨分为两组：nivolumab 2mg/kg 每3周，联合规范剂量的帕唑帕尼800mg/d，别的一组是nivolumab 2mg/kg 每3周联合充足的舒尼替尼(50mg 服药4周，停药2周)。在20例nivolumab联合帕唑帕尼的病人中，调查到了4例剂量限制性毒性，因此该组研讨未能按计划进行。Nivolumab联合舒尼替尼组共入组了33例病人(包含扩展入组了19例初治病人)。该组病人看到了活跃的成果，52%的病人效果到达经承认的PR，中位PFSq期 49周，在研讨陈述时大多数有用病人(59%)效果仍在继续。但是，联合医治的安全性仍然是一个疑问，71%-85%的病人呈现了3/4度毒性，包含拉肚子和肝肾毒性。整体来说，3mg/kg的nivolumab联合ipilimumab 1mg/kg组，nivolumab1mg/kg联合ipilimumab 3mg/kg组3/4度不良反响发生率为61%。80%的病人既往承受过全身医治，两组中位PFS适当(38周对37周)，客观反响率均为50%。
关于这些新药，怎么挑选病人是决定性的、未能答复的疑问之一。免疫组化测定的PD-L1表达是现在呈现的引人重视的猜测因子，虽然它在mRCC病人中的预后价值现已在某种程度上建立，但它作为PD-1/PD-L1按捺剂效果猜测目标的效果没有清晰。PD-L1表达阳性的病人有用的也许性更高，但10%-20%的PD-L1表达阴性的病人医治也是有用的。别的，关于阳性阈值的界定，染色的部位以及抗体的类型在不一样研讨中也有所不一样。
以VEGF靶向医治获得性耐药机理为靶点的医治
对一些抗VEGF获得性耐药靶点的评价例如FGFR(继续效果于VEGFR)，在前瞻性随机研讨中并没有转化为有意义的临床获益。多维替尼是按捺多个受体酪氨酸激酶(包含VEGFR和FGFR)的小分子药物，在头仇人的Ⅲ期研讨中效果并不优于索拉非尼。研讨入组了既往抗VEGF和mTOR开展后的病人，中位PFS多维替尼组3.7个月，索拉非尼组3.6个月，总生计两组均为11个月。致使这个成果也许有多个原因，例如挑选的受试人群均为高度难治的病人。
在多个肿瘤模型中，VEGFR按捺后呈现MET激活的上调，这被以为是抗肿瘤血管药物耐药的机理之一。别的，VEGF信号按捺后加速了肿瘤滋润和搬运，但一起按捺MET能够削减滋润和搬运。一项早期的小样本临床实验显现，关于多线医治后的mRCC病人，选用cabozanitib(VEGFR和MET的小分子激酶按捺剂)医治，成果令人鼓舞，PFS可达12.9个月，反响率到达28%。在近期的随机Ⅲ期对照研讨METEOR(NCT01865747)中，入组了VEGFR-TKI耐药后的mRCC二线医治病人，随机分为cabozanitib组和依维莫斯组，来评价在VEGF耐药的肾通明细胞病人中VEGFR/MET两层按捺的医治战略。一项肿瘤临床研讨联盟领导进行的Ⅱ期临床研讨将在中高危mRCC病人中进行对照性研讨来承认一线运用cabozanitib的效果，对照组选用舒尼替尼(NCT01835158)。别的，多个有关的研讨也正在进行中，以便更好的了解MET通路多个组成有些的有关效果以及是不是可作为MET按捺剂的效果猜测因子。
以内皮细胞别的外表成分为靶点的医治
怎么断定与非VEGF驱动的重生血管构成有关的内皮细胞外表的别的分子靶点激发了研讨者的爱好，它能够作为VEGF/VEGFR轴之外的医治挑选。血管生成素(Ang-1，Ang-2)是Tie-1和Tie-2的配体，与缺氧诱导因子诱导的血管生成有关，并效果于血管生成和肿瘤生长。Trebananib是一个可按捺Ang/Tie2相互效果的交融蛋白，可与索拉非尼或舒尼替尼联合运用。在一项一线医治的Ⅱ期研讨中， 152例病人入组，随机分为索拉非尼400mg Bid 联合trebananib 10mg/Kg每周1次(A组)，3mg/kg每周1次(B组)，或安慰剂(C组)。三组中位PFS期相似，分别为9.0个月、8.5个月、9.0个月。第2项研讨是单臂的II期研讨，80例病人承受舒尼替尼联合trebananib医治，trebananib剂量为10mg/kg或15mg/kg每周1次，中位PFS期分别为13.9个月、大于16个月，成果令人鼓舞。第3项研讨是对比trebananib单药与trebananib联合VEGF/VEGFR医治包含贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼(NCT01664182)的随机研讨，期望该研讨可使咱们更深化的了解这种联合医治。
肾癌新医治靶点的探究
搬运性肾癌更多的医治靶点现在正在研讨中，包含ALK-1、内皮因子受体(也被称为CD105)。ALK-1是TGF-b超家族的受体，其在血管开展和病理性血管生成中发挥效果。在血管成熟过程中，当TGF-b的高亲和力配体BMP-9与ALK-1联系，可影响内皮细胞的生发。Dalantercept是一种可溶性受体蛋白，是ALK-1与IgG1-Fc区域衔接的细胞外结构域的组成有些，它能够按捺内源性BMP9的信号。TRC105是人CD105的单克隆抗体，能够经过改动TGF-b信号来按捺非-VEGF介导的血管生成，然后下降血管构成并致使细胞凋亡。现在这两种药物均计划在VEGFR-TKI耐药的mRCC病人中进行与阿昔替尼联合的随机Ⅱ期研讨(NCT01642082和NCT01806064)。
mTOR/PI3K通路的靶向医治
现在雷帕霉素相似物在有些mRCC病人中可到达耐久的肿瘤安稳，已呈现了新的PI3K/AKT/mTOR按捺剂，在通明细胞癌中其可供给对该要害通路中多靶点的笔直按捺。近期，ROVER研讨(随机Ⅱ期研讨)对CDC0980与依维莫司用于VEGF开展的病人进行了对比。CDC0980是一种口服的、强效、全PI3K/mTOR(TORC1/2)按捺剂，但成果显现CDC0980组的中位PFS期明显短于依维莫司组，3.7个月对6.1个月，危险比(HR) 2.04，P<0.01，中位总生计没有明显不同，但更倾向于依维莫司组，11.9个月对14.6个月，HR 1.73，P=0.12。一种也许的解说是CDC0980有关的毒性。与抗VEGF靶向医治相似的是，现在缺少PI3K/mTOR通路的生物标志物。近期，在对5例雷帕霉素相似物效果明显病人标本的分子特征剖析时发现了两个基因TSC1和MTOR的基因组改动伴有mTOR信号的活化。相似的发现在别的肿瘤中也有陈述。一例对医治前与获得性依维莫司耐药的肿瘤安排进行的全基因组测序发现了TSC2的无意骤变，TSC2是mTOR的负性调节因子。开展后，耐药肿瘤安排呈现了MTOR的特异骤变，这能够作为异位的mTOR按捺剂耐药的参照。
非通明细胞肾癌的新医治靶点
，两项随机对照实验对比了舒尼替尼和依维莫司用于非通明细胞肾癌医治的成果，两项研讨成果均倾向于舒尼替尼，中位PFS期大约为6个月。经过癌症基因组(Cancer Genome Atlas)中乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌工作组供给的不断添加肿瘤的分子特征，咱们对非通明细胞癌分类及医治靶点的承认有了更进一步的认识。在近期的大样本研讨中，乳头状肾细胞癌中MET骤变可占到15%-21%。在46%的Ⅱ型乳头状肾细胞癌病人中，46%可见到MET基因(坐落7q31)拷贝数的改变，在Ⅰ型病人中，这一份额可到达81%，而基因拷贝数的改变与基因表达有明显的有关性。别的，近期新的包含MET的交融基因也在乳头状肾癌病人中得到了承认。两项Ⅱ期研讨选用foretinib和tivantinib与erlotinib联合(NCT01688973)的成果令人鼓舞。别的别的的MET按捺剂例如INC280(NCT0693)、crizotinib(NCT01524926)、AZD6094(NCT02127710)医治乳头状肾细胞癌的研讨都正在进行中。在易位性肾癌中，现已断定了新的交融基因，包含ACTG-1-MTTF，现已被证明在细胞转化中存在功用。别的一个新的潜在靶点的比如是在易位性肾癌中可调查到抗凋亡因子BIRC7的上调，这提示了BIRC7按捺剂的潜在医治效果。免疫检查点阻断在非通明细胞性肾癌中的效果仍未清晰，虽然这些病人有些表达PD-L1。罕见肾癌亚型的医治通路仍需求临床研讨专家、病理学家、分子遗传学家、核算生物学专家的通力合作。
虽然前抗血管生成医治关于mRCC的规范医治带来了革命性的改变，但曩昔的几年并未获得相同的成功。将来的几年咱们将有期望经过免疫检查点的阻断、新的靶向医治以及分子驱动战略带来mRCC全身医治的第2个春天，论述mRCC的新的疑问，迈出新的脚步，进一步挨近咱们的终极目标——治愈搬运性肾癌。
上一篇:肾细胞癌(RCC)
下一篇:肾细胞癌分子生物学研讨开展与病理分型
