摘要
目的：探讨比伐芦定在冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）病变经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中应用的疗效。
方法：采用随机对照研究方法，入选9月至12月在沈阳军区总医院经冠状动脉造影或CT血管成像证实的CTO病变患者74例。将入选患者按随机数字表法分为普通肝素组（冠状动脉造影前经鞘管注射普通肝素5 000 U，PCI前按100 U/kg经静脉补充普通肝素，共38例）和比伐芦定组（冠状动脉造影前经静脉推注比伐芦定0.75 mg/kg，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注至手术结束后至少2 h，共36例）。
术中检测活化凝血时间（ACT）值，使其维持在250~350 s。观察两组患者围手术期发生的不良事件，包括出血、冠状动脉无复流/慢血流和接触性血栓。术后随访1年，观察主要不良心血管事件（MACE，包括再发心绞痛、心力衰竭、靶血管再次血运重建、心原性死亡、非致死性和卒中）的发生率。
结果：两组间的基线资料和PCI情况差异均无统计学意义（P均 0.05）。围手术期，比伐芦定组出血事件发生率低于普通肝素组[5.6%（2/36）比23.7%（9/38），P=0.028]。比伐芦定组术中冠状动脉无复流/慢血流发生率低于普通肝素组[0比15.8%（6/38），P=0.025]。
比伐芦定组与普通肝素组间的接触性血栓[8.3%（3/36）比0，P=0.110]发生率差异无统计学意义。术后1年内，比伐芦定组和普通肝素组均未出现心原性死亡和非致死性心肌梗死，两组之间的MACE发生率差异无统计学意义[11.1%（4/36）比21.1%（8/38），P=0.246]。
结论：冠状动脉CTO病变患者在PCI术中应用比伐芦定抗凝，能够降低围手术期出血和无复流/慢血流发生率，同时不增加术后1年发生MACE的风险。
目前，应用介入手段开通冠状动脉慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）病变对介入医师而言仍具有挑战性，其开通难度大、操作时间长、出血风险高、并发症多、术后再狭窄率及再闭塞率高。鉴于以上因素，术中合理应用抗凝药有重要的意义。
比伐芦定为新型抗凝药物，被各大指南推荐为经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的理想抗凝药物。然而，其在CTO病变PCI术中的应用目前国内外鲜有报道。因此，本研究观察国产比伐芦定在CTO病变介入治疗中应用的有效性及安全性，为比伐芦定的应用提供临床资料。
资料与方法
1.研究对象
采用随机对照研究方法，入选9月至12月在沈阳军区总医院经冠状动脉造影或CT血管成像证实的CTO病变患者74例。
研究对象的纳入标准：
（1）符合CTO病变诊断标准，冠状动脉造影或CT血管成像示血管完全闭塞，闭塞血管直径 2.5 mm，冠状动脉造影示血流分级为TIMI 0级；存在侧支循环；结合临床资料判断，相应冠状动脉的闭塞时间 3个月。
（2）单支冠状动脉存在CTO病变，且其余冠状动脉不需要介入治疗或已经完成血运重建。
（3）有明确缺血证据，经药物保守治疗效果不佳，影响患者生活质量。
（4）同意应用比伐芦定，并签署知情同意书。
研究对象的排除标准：
（1）≥2支冠状动脉闭塞；
（2）闭塞血管远端细小，无明确缺血证据；
（3）急性心肌梗死、严重瓣膜性心脏病、扩张型心肌病及肥厚型心肌病；
（4）纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ级及以上或心原性休克；
（5）晚期肿瘤；
（6）严重肝肾功能不全；
（7）血小板计数 100×109/L或血红蛋白 100 g/L；
（8）任何原因导致的需要推迟或者中断双联抗血小板治疗；
（8）严重器质性疾病；
（9）哺乳期或妊娠期妇女；
（10）近期有活动性出血病史，包括近3个月内消化道出血、6个月内脑出血和3个月内脑梗死病史不宜行PCI者。
2.分组方法
采用随机数字表法，将入选患者分为普通肝素组（38例）和比伐芦定组（36例）。
普通肝素组在冠状动脉造影前，经鞘管注射普通肝素（天津生物化学制药有限公司生产，规格: 10 000 U/支，批号:H1504）5 000 U，PCI前按100 U/kg经静脉补充普通肝素，5 min后检测活化凝血时间（activated coagulation time，ACT）值。若ACT 250 s，再次静脉注射普通肝素，调整ACT值至250~350 s。若手术时间超过1 h，则追加普通肝素2 000 U/h。
比伐芦定组在冠状动脉造影前，经静脉注射国产比伐芦定（深圳信立泰药业股份有限公司生产，规格：0.25 g/支，批准文号：国药准字H0095）0.75 mg/kg，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注至手术结束后至少2 h。应用比伐芦定5 min后检测ACT值，若ACT 250 s，则经静脉补充比伐芦定0.3 mg/kg。5 min后再次检测ACT值，调整ACT值至250~350 s。
3.介入治疗方法
PCI术中根据冠状动脉病变情况，采用平行导丝和逆向导丝等技术。导丝成功通过病变并证实在真腔后，进行球囊预扩张。根据预扩后冠状动脉造影显示的病变情况，选择并置入药物洗脱支架。
手术成功标准：经冠状动脉造影证实靶病变残余狭窄 20%,远端血流TIMI 3级，且术后24 h内未发生严重冠状动脉事件（包括全因死亡、急性支架内血栓形成和行紧急冠状动脉旁路移植术）。
4.合并用药
（1）两组患者术前至少5 d给予阿司匹林100 mg（每天1次）及氯吡格雷75 mg（每天1次）或替格瑞洛90 mg（每天2次）；术前服药不足3 d者，应尽早给予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。PCI术后，长期服用阿司匹林100 mg（每天1次）及氯吡格雷75 mg（每天1次）或替格瑞洛90 mg（每天2次）1年。
（2）根据患者病情应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。PCI术中经指引导管给予盐酸替罗非班10 μg/kg，回病房后以0.15 μg·kg-1·min-1静脉滴注24~36 h。
（3）根据病情需要，可联合使用硝酸酯类、他汀类、β受体阻滞剂以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等药物。
5.观察指标
观察两组患者围手术期发生的不良事件，包括出血、冠状动脉无复流/慢血流和接触性血栓。术后随访1年，观察主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括再发心绞痛、心力衰竭、靶血管再次血运重建、心原性死亡、非致死性心肌梗死和卒中。
出血定义参考出血学术研究会（BARC）的出血标准：
（1）0型，指无出血。
（2）1型，指无需立即干预的出血，患者无需因此就医或住院，包括出血后未咨询医生而自行停药等情况。
（3）2型，指任何明显、有立即干预征象的出血（如出血量多于根据临床情况估算的出血量，包括仅在影像学中发现的出血），尚达不到3~5型标准，但符合以下至少1项者：需要内科非手术干预；需住院或提升治疗级别；需要进行评估。
（4）3型包括3a、3b和3c型。3a型：明显出血且血红蛋白下降30~50 g/L；需要输血的明显出血。3b型：明显出血且血红蛋白下降≥50 g/L；心脏填塞；需外科手术干预或控制的出血（除外牙齿、鼻部、皮肤和痔疮出血）；需静脉应用血管活性药物的出血。3c型：颅内出血（除外微量脑出血、脑梗死后出血性转化，包括椎管内出血）；经尸检、影像学检查和腰椎穿刺证实的亚型；损害视力的出血。
（5）4型，指冠状动脉旁路移植术相关出血。
（6）5型，指致死性出血。本研究轻微出血指1型出血，中度出血指2型出血，严重出血指3~5型出血。
冠状动脉无复流/慢血流指PCI术中球囊扩张或置入支架后，靶血管远端血流为TIMI 0~1级。接触性血栓指由于血液与鞘管、指引导管、导丝和球囊等器械接触，而在指引导管内形成的血栓。靶血管再次血运重建指对原支架置入血管中支架内及其两端5 mm以外区域再次血运重建。
6.统计学分析
应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以率或构成比表示,组间比较采用χ2检验；当实际频数为0或理论频数 1时，两组间比较采用Fisher精确概率法。正态分布的计量资料以±s表示,两组间的比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两组间的比较采用Wilcoxon符号秩和检验。采用双侧检验，以P 0.05为差异有统计学意义。
结果
1.基本临床资料
普通肝素组与比伐芦定组冠心病患者基本临床资料的比较见表1，年龄、性别、冠心病危险因素、既往病史、左心室射血分数和血液生化指标差异均无统计学意义（P均 0.05）。
2.PCI情况
4例患者手术失败，手术成功率为94.6%（70/74）。比伐芦定组2例患者因导丝反复进入假腔，而手术失败。普通肝素组1例患者因导丝无法通过闭塞处，而手术失败；另外1例患者因导丝穿出冠状动脉引起心包压塞，而中止手术。
普通肝素组与比伐芦定组冠心病患者PCI情况的比较见表2，ACT、开通血管时间、对比剂用量、PCI入路、CTO病变部位、置入≥2枚支架、置入支架长度、应用替罗非班和替格瑞洛差异均无统计学意义（P均 0.05）。
3.围手术期不良事件（表3）：
比伐芦定组出血事件和冠状动脉无复流/慢血流发生率均低于普通肝素组（P均 0.05）。两组之间的接触性血栓发生率差异无统计学意义（P=0.110）。
4.PCI术后1年随访结果（表4）：
比伐芦定组和普通肝素组患者均未出现心原性死亡和非致死性心肌梗死，两组之间的MACE发生率差异无统计学意义（P=0.246）。
讨论
冠状动脉CTO病变的手术治疗包括冠状动脉旁路移植术和PCI，欧洲心脏病协会指南将PCI作为CTO病变患者的Ⅱa类推荐（B级证据）。研究表明，应用介入手段成功开通CTO病变能够提高患者的生活质量，改善心功能，延长生存时间。应用介入手段开通CTO病变能否使患者获益目前仍有争议，大多数临床医生认为对于有缺血证据的CTO病变患者，PCI是一种有效的治疗方式。
CTO病变开通难度的增加使得手术耗时延长，术中血栓形成及术后出血风险也会增高，安全有效的抗凝药是成功开通CTO病变的重要保障之一。比伐芦定是一种具有高效、特异和可逆性等优点的新型直接凝血酶抑制剂。比伐芦定应用于PCI术中抗凝的疗效，目前国内外研究结果尚不统一。
ACUITY、HORIZONS-AMI、BRIGHT和MATRIX研究结果支持比伐芦定的应用，而HEAT-PPCI和BRAVE-4研究未显示比伐芦定的优势。SWEDEHEART注册研究表明，比伐芦定组术后30 d全因死亡率比肝素组低23%，说明比伐芦定有降低病死率的作用。以上研究多数将比伐芦定应用于急性心肌梗死的急诊PCI术中，而在CTO病变患者的择期PCI术中应用罕见报道。
本研究分析了行介入治疗的CTO病变患者74例，比伐芦定组围手术期出血情况优于普通肝素组。两组轻微和中度出血均表现为皮肤黏膜、牙龈及穿刺术区血肿，大部分出血患者年龄偏大，且应用了血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。
由于CTO病变开通难度大，单一桡动脉入路无法成功完成PCI，因此部分患者采用经股动脉途径，并应用7 F甚至8 F大直径股动脉鞘管，穿刺部位选用Angio-Seal血管闭合装置或人工按压。本研究普通肝素组中有2例患者应用Angio-Seal血管闭合装置并出现股动脉穿刺部位血肿，这2例患者术后均应用了替罗非班，经停用替罗非班及局部按压后血肿消退。
普通肝素组出现严重出血3例，分别表现为消化道出血、心包压塞和颅内出血。消化道出血患者有胃溃疡病史，冠状动脉病变复杂，手术时间较长，抗凝时间也较长；心包压塞患者因术中导丝穿破血管，形成少量心包积液，中止手术并经心包穿刺引流等处理后，患者生命体征平稳；颅内出血患者年龄偏大，既往有脑出血病史，术中血压升高，ACT值高达500 s，服用强效抗血小板药物（替格瑞洛），术后应用替罗非班，诸多因素导致了出血事件的发生。
比伐芦定组出血事件发生率低于普通肝素组可能与比伐芦定半衰期短、停药后迅速失去抗凝活性有关，普通肝素组出血率高与替罗非班使用比例高也有一定的关系。ACT值能够及时反映凝血时间，操作简便，重复性好，灵敏度高，为手术的顺利进行提供了安全保障。在行复杂PCI时，要严格把握抗凝药剂量，尤其对于出血风险高的患者，必须监测ACT值，并根据ACT值调整用药，以免增加出血风险。
冠状动脉无复流/慢血流的发生机制尚未完全清楚，目前认为微血管机械性栓塞、微血管原位血栓形成、微血管痉挛、内皮结构和功能受损、炎症细胞级联反应和渗出、来自外部水肿心肌组织的压迫等均会造成无复流/慢血流。CTO病变的开通使原本闭塞的冠状动脉获得血液再灌注，冬眠心肌恢复正常工作状态。导丝及各种器械的操作对血管内皮细胞可造成损伤并引起微血栓脱落，很容易导致无复流/慢血流。
本研究显示，比伐芦定组冠状动脉无复流/慢血流发生率远低于普通肝素组（P 0.05）。比伐芦定是中药水蛭有效成分水蛭素的化学合成片段，现代药理学研究表明水蛭素有较强的抗凝作用，能够改善血液流变学，增加心肌血流量，减轻炎症反应及水肿，改善微循环。研究结果表明，比伐芦定在有效抗凝的同时，或许可以通过一定的机制降低冠状动脉无复流/慢血流的发生率。
冠状动脉介入治疗时，鞘管、指引导管和导丝等外源性物质进入血管内，导致血管内皮受到一定程度的损伤，组织因子大量生成，激活外源性凝血路径并产生血栓。
抗凝药通过抑制血栓形成，保障手术的顺利进行。比伐芦定组出现了3例接触性血栓，表现为指引导管内血栓形成，但患者的ACT值均达标。在开通CTO病变时，由于操作难度大，导丝通过病变困难，术者容易因为专心操作而忽略血液流通问题。
另外，术中应用的器械较多，占据指引导管空间，指引导管内血液量少，血液长期停留在处于封闭状态的指引导管内不流通，没有新的血液将比伐芦定送入指引导管系统，待比伐芦定半衰期一过，失去抗凝活性，指引导管内血液就会凝集形成血栓。
一旦出现指引导管内血栓形成，应将导丝和指引导管一起缓慢撤出体内，在体外清理干净后再重新操作。本研究中出现接触性血栓的3例患者经上述处理后，均未发生严重并发症。
实际上，这种并发症可以预防，对于应用比伐芦定抗凝的患者，术者及助手要时刻注意压力曲线，一旦发现压力异常，就应考虑到是指引导管内血栓形成所致。其预防措施是每10~15 min打开Y形阀开关1次，让带有比伐芦定的血液充满指引导管，使血液充分抗凝化，这样就能避免指引导管内血栓形成的发生。
本研究结果表明，对于冠状动脉CTO病变，应用比伐芦定抗凝安全、有效，其临床效果不亚于普通肝素，在围手术期出血发生率方面甚至优于普通肝素。
但是，本研究存在一定的局限性，样本量少和随访时间短等会造成结果偏倚。期待开展更多的多中心、大样本和长时间随访临床试验，以进一步验证比伐芦定在CTO病变PCI术中抗凝的有效性及安全性。
