关键词：新辅助同步放化疗；新辅助化疗；微创食管切除术
目的
探讨局部进展期食管癌新辅助治疗后行微创手术的安全性和有效性。
方法
回顾性分析上海交通大学附属胸科医院胸外科 ～ 年连续收治的新辅助治疗后行手术治疗局部进展期食管癌患者 56 例的临床资料，男 51 例、女 5 例。将患者分为开放手术组［OE 组，25 例，年龄 61（50～73）岁］和微创手术组［MIE 组，31 例，60（55～79）岁］两组。
结果
行新辅助同步放化疗 28 例，新辅助化疗 28 例。新辅助同步放化疗患者的病理完全缓解（pCR）率明显高于新辅助化疗患者（21.4%vs. 10.7%，P 0.05）。MIE 组手术时间、术中失血量、R2 切除率及淋巴结清扫数量比 OE 组有明显优势，差异有统计学意义（P 0.05）。两组双侧喉返神经旁淋巴结清扫数量和淋巴结转移比例差异无统计学意义（P 0.05）。MIE 组术后呼吸系统并发症发生率低于 OE 组，差异有统计学意义（P=0.041）。两组患者其它并发症、二次手术、再入 ICU、术后住院时间及术后 30 d 死亡率差异均无统计学意义（P 0.05）。新辅助放化疗联合 OE 组 1 例患者因术后食管气管瘘胃液窒息而死亡。
结论
新辅助治疗联合 MIE 治疗局部进展期食管癌安全可行且能够达到与 OE 相当的肿瘤学根治效果。
正文
因进食梗阻感而就诊的食管癌患者，多属于局部进展期病变，除原发肿瘤外侵明显外，往往伴随区域性淋巴结转移。目前，手术仍然是可切除食管癌的主要治疗方法[1]。
然而，对于临床Ⅱ期和Ⅲ期局部进展期食管癌，越来越多的研究提示新辅助治疗包括新辅助同步放化疗和新辅助化疗联合手术可显著改善这部分患者的远期预后[2-4]。鉴于新辅助治疗对食管肿瘤本身及食管周围组织结构的影响，就新辅助治疗后再手术而言，早期临床上多选择常规开胸手术完成。
然而，随着胸腔镜微创技术趋于成熟和微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）较之传统开胸手术可明显降低患者术后心肺并发症的优势得到证实[5]，新辅助治疗联合 MIE 的尝试也逐步开展。本文回顾性分析 56 例局部进展期食管癌新辅助治疗后手术患者的围术期参数及病理资料，旨在对新辅助治疗联合 MIE 的可行性作出评价。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析上海交通大学附属胸科医院胸外科 ～ 年连续收治的局部进展期食管癌新辅助治疗后手术 56 例患者的临床及病理资料。患者术前临床分期、新辅助治疗后临床再分期及术后病理分期均采用第 8 版 AJCC 食管癌 TNM 分期标准[6]。全组 56 例患者中，25 例接受开放手术（OE），为 OE 组；31 例接受 MIE，为 MIE 组。
新辅助治疗患者纳入标准：（1）术前食管镜活检病理学明确诊断为食管鳞癌；（2）经规范的体格检查和影像学检查（包括颈部超声、胸腹部强化 CT、上消化道造影、食管腔内超声及肿瘤核素显像明确为胸段食管肿瘤且临床分期为 cT3～4aN0～2M0；（3）年龄≤75 岁，一般状况良好，心肺功能及其他脏器功能正常；（4）经上海交通大学食管疾病诊治中心多学科讨论确定符合新辅助治疗联合手术方案要求。
新辅助治疗患者排除标准：（1）术前食管镜组织病理学检查诊断为非鳞癌；（2）明确临床分期为早期（cT1～2N0～1M0）或晚期（cTN3M0、cT4bNM0 及 cTNM1）；（3）颈段食管癌；（4）年龄 75 岁，一般状况差或合并其他重要脏器异常等手术禁忌证；（5）合并其他恶性肿瘤；（6）患者不接受新辅助治疗方案。
新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）的判别标准：病灶中若残留肿瘤细胞，无论存活状态均视为肿瘤残留。仅剩角化物则视为肿瘤完全消退。
1.2 研究方案
1.2.1 新辅助治疗方案
新辅助同步放化疗组采用常规分割 2 Gy/d，每周 5 d，照射 4 周，总量 40 Gy。靶区：肿瘤靶区（GTV）包括原发食管肿瘤和转移淋巴结，计划靶区（PTV）包括食管肿瘤上下 3 cm（正常食管及相应食管旁淋巴引流区，放疗上界不超过锁骨头平面）。
放疗同期采用 TP 方案化疗，紫杉醇 50 mg/m2+顺铂 25 mg/m2（静脉滴注），1 次/周×4 周。新辅助化疗组采用紫杉醇 135 mg/m2+顺铂 75 mg/m2（静脉滴注），3 周/次×2 次。治疗结束后 4～6 周再次行影像学检查评估临床分期及患者一般状况行 OE 或 MIE 右胸上腹左颈三切口食管癌根治术。
1.2.2 手术径路及淋巴结清扫
手术径路及淋巴结清扫范围按照《微创食管癌切除术专家共识》进行[7]。本组资料中患者均采用右胸入路 McKeown 术式并胸腹二野或选择性三野淋巴结清扫完成食管癌根治术。
1.2.3 观察指标
（1）手术时间、术中出血量、术中中转开胸、术后再次入住 ICU、术后并发症、围术期死亡及术后住院时间；（2）术后病理包括 R0 切除率、pCR 率、淋巴结清扫情况及 ypTNM 分期。
1.3 统计学分析
应用 SPSS19.0 统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用卡方检验或 Fisher 确切概率法；等级资料比较采用非参数检验。P 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床资料及病理分期
患者临床资料及术后病理见表 1。本组资料中患者共 56 例，行新辅助同步放化疗 28 例，新辅助化疗 28 例。新辅助同步放化疗患者的 pCR 率为 21.4%（6/28），明显高于新辅助化疗患者的 10.7%（3/28），差异有统计学意义（χ2=3.095，P 0.05）。
2.2 手术结果
MIE 组手术时间、术中失血量、R2 切除率及淋巴结清扫数量比 OE 组有明显优势，差异有统计学意义（P 0.05）；两组其它参数差异无统计学意义（P 0.05）；见表 2。
2.3 术后并发症发生率
MIE 组术后呼吸系统并发症发生率低于 OE 组，差异有统计学意义（χ2=5.384，P=0.041）。两组患者术后并发症、二次手术、再入 ICU、术后住院时间及术后 30 d 死亡发生率差异均无统计学意义（P 0.05）；见表 3。
3 讨论
随着食管癌多学科诊疗规范的建立和推广，局部进展期食管癌的治疗策略已从过去的单一手术切除逐步过渡到手术联合放、化疗的个体化综合治疗模式。
新辅助治疗包括新辅助同步放化疗和新辅助化疗无疑已经成为局部进展期食管癌综合治疗中的热点。荷兰著名的 Cross 研究早在 年就报道[2]，新辅助同步放化疗联合手术相对于单纯手术而言，pCR 率可达 29% 且显著提高了肿瘤的根治性切除率（92%vs. 69%）。
尽管入组的 366 例患者中食管鳞癌患者仅有 84 例（23%），但新辅助同步放化疗改善局部进展期食管癌远期生存的优势已初步显示。
该团队随后又报道了入组患者的长期随访生存数据，结果显示在最短随访期超过 5 年的随访中，新辅助同步放化疗组患者中位生存时间为 48.6 个月，而单纯手术组患者仅为 24 个月，两者差异有统计学意义（HR=0.68，95%CI0.53～0.88，P=0.003）[3]。
亚组分析显示，新辅助同步放化疗组食管鳞癌的中位生存为 81.6 个月，远远长于单纯手术组的 21.1 个月，差异有统计学意义（HR=0.48，95%CI0.28～0.83，P=0.008），新辅助同步放化疗在可切除局部进展期食管癌综合治疗中的地位得以奠定[3]。日本临床肿瘤协作组开展的Ⅲ期临床试验（JCOG9907）证实了新辅助化疗与术后辅助化疗相比，可以显著提高可切除Ⅱ期和Ⅲ期食管癌的 5 年生存率（55%vs. 43%，HR=0.73，95%CI0.54～0.99，P=0.04）[4]。
作者所在单位参与了由中山大学肿瘤防治中心牵头开展的新辅助同步放化疗联合手术与单纯手术治疗局部进展期食管鳞癌的全国多中心随机对照研究。该研究中期分析提示，新辅助同步放化疗可取得较高的 pCR 率（29.6%），能够明显降低食管癌分期，提高 R0 切除率且安全性较高，有延长生存与无瘤生存的趋势[8]。
无论从 pCR 率来看，还是从肿瘤降期作用来看，新辅助同步放化疗均优于新辅助化疗。本研究资料也显示，新辅助放化疗患者 pCR 率可达到 21.4%，新辅助化疗患者则为 10.7%。
但是新辅助同步放化疗和新辅助化疗孰优孰劣，根据目前已有的研究尚不能给予完全定论。根据笔者所在单位的临床经验来看，若原发肿瘤和疑似转移淋巴结局限在一野或相对局限区域，那么给予此类患者较小范围（保证能同时覆盖原发肿瘤和转移淋巴结）的放疗联合同步化疗是理想的治疗选择。
然而，对于原发肿瘤已明显侵犯气道或主动脉的局部晚期食管癌患者，强行给予放疗容易出现气道穿孔或动脉出血等严重治疗相关并发症。此外，针对术前诊断为 cT1b-3 同时伴发多站、两野甚至三野大范围淋巴结转移的局部进展期食管癌，鉴于以往大“T”野（覆盖全纵隔、腹腔甚至颈部）大范围放疗带来的严重并发症，新辅助化疗或许更为适宜[9]。
近年来，MIE 技术已日趋成熟，多项研究已显示出其相对于 OE 无可比拟的优势。同样来自荷兰的 TIME RCT 研究提示，MIE 较之 OE，可以大大降低术后心肺并发症的发生率[5]。
近来，该团队又发表了 3 年的随访数据，结果显示 MIE 和 OE 两组间 3 年总体生存率和无瘤生存率均无明显差异，证明 MIE 可取得和 OE 相当的肿瘤学远期效果[10]。
基于新辅助治疗在局部进展期食管癌治疗效果的确定和 MIE 技术成熟，有学者尝试新辅助治疗联合微创手术治疗局部进展期食管癌。Ben-David 等[11]报道 41 例新辅助同步放化疗 MIE 患者和 17 例单纯 MIE 患者对比结果，两组术中失血量、术后并发症发生率、R0 切除率、淋巴结清扫数量及术后住院时间差异无统计学意义。
Bakhos 等[12]回顾性分析两家中心共 126 例 MIE 患者的资料，除去 6 例中转开胸外，nCRT-MIE 入组 58 例，单纯 MIE 共 62 例。两组患者术后肺炎、喉返神经麻痹、吻合口瘘、淋巴结清扫数量、R0 切除率、术后住院时间及围术期死亡率的差异无统计学意义。Spector 团队[13]和郑浩等[14]的研究也得出相似的结论。
本组资料结果提示，新辅助同步放化疗可获得更好的 pCR 率，MIE 在手术时间、术中失血量及淋巴结清扫数量方面存在一定优势。在术后并发症分析中，MIE 可大大降低肺部并发症的发生率，与已有报道结论一致。提示新辅助治疗联合 MIE 治疗局部晚期食管癌安全可行，在保证肿瘤学根治效果的同时，有效地减少了外科手术的创伤，是外科微创技术和肿瘤多学科诊疗的完美结合。
然而，我们也注意到本组资料中出现 8 例 R2 切除患者，比例相对略高。
6 例表现为原发肿瘤侵犯降主动脉或气管，这也是胸腔镜中转开胸的主要原因。
另外 2 例 R2 切除表现为转移淋巴结侵犯气管和包绕喉返神经。分析原因为部分患者入组偏晚，特别是 OE 组 R2 切除率明显高于 MIE 组（P=0.026），提示新辅助治疗的目的主要是通过多学科治疗模式提高局部进展期食管癌的远期生存，而并非仅仅针对原发肿瘤，把不可切除变为可切除。另一方面也提示，加强术前对原发肿瘤和转移淋巴结新辅助治疗后再分期的准确性尤为重要，有助于避免不可切除病例接受手术和降低 MIE 术中非计划事件发生[15]。
综上所述，新辅助治疗联合 MIE 治疗局部进展期食管癌安全可行。然而，本研究为回顾性分析，尚需大样本的前瞻性、随机对照研究来进一步说明 MIE 在局部进展期食管癌多学科综合治疗中所起的作用。
郭旭峰，叶波，杨煜，孙益峰，华荣，茅腾，张晓彬，李志刚
上海交通大学附属胸科医院 胸外科（上海 200030）
通信作者：李志刚，Email：dr_lizhigang@
引用本文：
郭旭峰, 叶波, 杨煜, 孙益峰, 华荣, 茅腾, 张晓彬, 李志刚. 局部进展期食管癌新辅助治疗后微创手术可行性分析的病例对照研究. 中国胸心血管外科临床杂志, , 25(3): 203-207. doi: 10.7507/1007-4848.08035
