肺癌的非小细胞肺腺癌比较常见的基因突变是 EGFR基因 ，该基因的两个比较常见的突变是19外显子非移码缺失突变，以及21外显子的L858R点突变，对于这两个突变的病人，使用靶向药物治疗是有效的。
这两个突变之外的突变类型叫罕见突变，包含G719X、L861Q和S768I这些，使用靶向药物也有一定的效果。
但是对于EGFR基因的20外显子插入突变，则使用一代和二代靶向药物的效果就不好了。
只有少部分20外显子插入管突变，如A763_Y764insFQEA对一代或二代靶向药物敏感，其他的20外显子插入突变类型都对靶向药物治疗几乎无应答。
关于这个突变，我们一起来看下面几个问题：
1） EGFR基因的20外显子是否是激活突变，这个突变频率是多少？
2） 检测出EGFR基因20外显子插入突变，使用靶向药物究竟是否有效果？
3） 存在EGFR基因20外显子插入突变的患者，肿瘤突变负荷TMB是否高？
4） EGFR基因的20外显子插入突变都是一些什么类型，插入的位点和插入的形式。
之前癌度就给大家介绍过这个基因突变类型，不过都是大样本研究数据。
今天我们编译的文献检测了14483个非小细胞肺癌样本，检测的基因数是236个基因或315个基因。
在14483个非小细胞肺癌中，确定了2251个EGFR基因突变，其中鉴定出了263个病人是EGFR基因的20外显子插入突变，占EGFR基因所有突变的12%，占所有非小细胞肺癌突变的比例是1.8%。EGFR基因的20外显子插入突变主要是在肺腺癌中，其中肺肉瘤样癌也发现有该突变。
EGFR基因20外显子插入突变的形式有64种，最常见的是D770_N771>ASVDN（占比21%），其次是N771_P772>SVDNP（占比为20%），EGFR基因扩增的比例约为22%。
与EGFR基因20外显子经常一起发生突变的基因是TP53基因，占比约为56%，其次是CDKN2A基因，占比为22%。CDKN2B、NKX2-1和RB1基因也经常与EGFR基因的20外显子插入突变共同发生。
但是其他肺癌驱动性基因突变如ALK、ROS1或MET几乎没有与EGFR基因的20外显子突变共同发生，也就是一般而言肿瘤只需要一个驱动性突变也就足够了。
检测的这些肺癌病人样本中，对肿瘤突变负荷（TMB）也进行了分析，发现EGFR基因的20外显子插入突变的肿瘤突变负荷较低，平均只为4.3个突变/兆碱基。
只有0.7%的病人是高TMB（大于20个突变/兆碱基）。也就是说这部分病人如果基于TMB来评判PD-1治疗的效果，可能不是PD-1治疗的优势受益的人群。
在这些病人中，有5个病人使用了第一代或第二代EGFR靶向药物，如易瑞沙，特罗凯或阿法替尼。但是从临床效果评估没有病人对靶向药物产生应答，也就是都可以认为是无效的。
尽管EGFR基因的20外显子插入突变是一种激活突变，但是由于突变导致的独特的蛋白变异结构，通常对第一代和第二代EGFR靶向药物没有治疗应答。仅有EGFR基因A763_Y764insFQEA突变对靶向药物有治疗应答。
当然本文发现有64多种插入突变类型，不同的插入位点及不同的插入片段都影响了对靶向治疗的应答情况，A763_Y764insFQEA突变所占的比例并不是特别高，只占所有EGFR基因20外显子插入突变的6%，这个需要请大家对照基因检测报告结果仔细核对。
几种正在研发的靶向药物，如EGF816，AP32788，奥希替尼和泼齐替尼（poziotinib）显示出对EGFR基因的20外显子插入突变具有效果。在早期临床试验中的11个患者中，泼齐替尼（poziotinib）显示出好的临床效果，总有效率为64%。
需要注意的是由于EGFR基因的20外显子插入突变是一类突变，而不是一个，因此并没有任何一种药物能控制以上所有突变，因此进行基因检测，明确插入突变的位置和类型是非常必要的，基于数据分析和前沿进展选择合适的药物治疗。
这篇文献癌度就给大家解析到这里，通过目前最大的样本数据分析，发现EGFR基因的20外显子插入突变是一类突变，而不是一种突变。基于突变的类型和临床研究数据才能推荐药物。
这部分病人的TMB往往较低，预示PD-1单药治疗的有效率不是很高，这部分病人可以期待从后面新研发的靶向药物中获得受益。
关于这篇文章的引用文献，您可以关注癌度回复关键词0716获得。
参考文献：
Riess JW, et al., Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of
