一、小儿骨髓增生异常综合征的临床表现
1.临床症状
可见于婴儿到青春期的任何年龄段。年龄最小为2个月,最大14岁。男孩发病稍多于女孩。其症状主要表现为贫血、出血、发热、感染和肝脾肿大。MDS的临床表现差别很大,随病情的演进而逐渐增重。
(1)贫血绝大多数都有程度较轻的贫血。一小部分患儿仅有出血、发热而无贫血表现。
(2)出血 发生率为23%~95%,多为较轻的皮肤、黏膜出血。病情进展至晚期可有严重出血,甚至发生脑出血而死亡。
(3)发热和感染 多为50%~60%,多随病情的进展而增高。
(4)肝、脾、淋巴结肿大 约10%~76%可见,轻-中度肝、脾肿大,肝大较脾大多见,有淋巴结肿大者较少,占0~27%,肿大程度不显著。
2.MDS分型诊断标准
(1)难治性贫血(RA) 骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞5%,外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞1%。
(2)难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RAS) 骨髓和外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞百分值与RA相同,但骨髓中环状铁粒幼红细胞骨髓有核细胞的15%。
(3)难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB) 骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞5%~20%,外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞5%。
(4)转变中的RAEB(RAEB-t) 外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞≥5%,骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞20%~30%或幼稚粒细胞出现Auer小体。
(5)慢性粒-单核细胞白血病(CMML) 骨髓和外周血中的原始粒细胞和早幼粒细胞的百分率似RAEB,并有少数原始单核细胞≤5%骨髓中粒系增多,单核细胞增多可占20%左右,红细胞系减少,Ph染色体阴性。外周血中白细胞可增多,单核细胞增多,占20%~40%或绝对值1×10/L。在儿科现称之为幼年型粒-单白血病(JMML)。多见于5岁以下的男孩。
RAEB,RAEB-t,CMML所占比例高于成人MDS,RAS很少。
二、小儿骨髓增生异常综合征的检查
1.血液检查
(1)血象 90%以上有贫血,50%全血细胞减少。血红蛋白F可增高。血小板轻度减低,偶见升高。多数患儿白细胞计数小于5×109/L,有半数病人中性粒细胞绝对值小于2×109/L。白细胞减少者多有淋巴细胞比例增高。
(2)血涂片 红细胞为大细胞或正细胞性,红细胞体积偏大,MCV常>95/fl。细胞大小不等,偶见巨大红细胞。可见异形红细胞、点彩细胞、HJ小体和有核红细胞,常有Pelger-Hut白细胞异常和环形核细胞,胞浆内特异性颗粒减少或缺如。可见幼稚粒细胞和脱颗粒。血涂片上血小板大小不均,偶见巨大血小板,有的患者血小板松散存在,不能聚集成簇。个别患者血涂片出现淋巴样小巨核细胞或单圆核小巨核细胞。
2.骨髓检查
(1)骨髓象 骨髓增生活跃,红细胞系巨幼变明显,呈“老浆幼核”、多核化、核碎裂及核形态怪异,双核尤以奇数核红细胞和巨大红细胞具特征性。粒系成熟停滞,核浆发育不平衡和双核粒细胞常见。RA及RAS红系统多增生亢进,粒系统相对减少,粒/红减低或倒置,但中幼粒增多。在RAEB-T时可能粒系统增多,红系统减少。各阶段粒细胞均可见双核者,双核细胞胞体比正常大约一倍,对MDS诊断有特征性意义。单核细胞增多。巨核细胞数量多数增多或正常,约1/4患者巨核细胞减少。可见形态奇异的淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、双核巨核细胞或多分叶巨核细胞。其中以淋巴样小巨核细胞最有特征性意义。
(2)骨髓活检 可见粒系不成熟前期细胞异常定位(AL-IP)。多见于原始细胞过多性难治性贫血(RAEB),转化型原始细胞过多性难治性贫血(RAEB-T)及慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。ALIP阳性者存活期短。骨髓涂片有时亦可见ALIP现象。
(3)骨髓组织化学染色 中性粒细胞的过氧化酶、碱性磷酸酶均减低,单核细胞非特异脂酶、酸性磷酸酶减低,铁粒幼红细胞增加。
3.染色体检查
50%患者有染色体异常,如-7、+8和5q-等,核型异常者转化为白血病可能性大。儿童染色体改变主要为单体7,其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变。
4.祖细胞培养
骨髓祖细胞体外培养,部分类似白血病细胞生长,CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小丛型、无生长型和丛落比明显升高型均为白血病前期生长型,提示预后不良。
(1)多向祖细胞(CFU-MIX) 多表现为生长不良,提示MDS病变从多能干细胞开始。
(2)粒—单祖细胞(CFU-GM) 多数为集落减少,集簇增加,集簇与集落比增加。
(3)红系祖细胞(CFU-E和BFU-E) 多认为CFU-E与BFU-E均生成减少,培养中去除T细胞后,BFU-E并未增加:说明MDS红系祖细胞的减少并非由于T细胞的抑制作用所致。
(4)巨核祖细胞(CFU-MK) 生长情况与FAB分型有一定关系。RA、RAS的CFU-MK生长较好,约半数集落正常,RAEB、RAEBT和CMML多数集落减少或不生长。
5.其他
对骨髓涂片或骨髓切片应用CD41单抗作免疫酶标检查可提高病态巨核细胞的检出率。常规做X线和B超检查,必要时做CT检查。
三、小儿骨髓增生异常综合征的鉴别诊断
1.再生障碍性贫血
是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全,在小儿时期比较多见,主要症状是贫血、出血和反复感染。临床上出现全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大的一组综合病征。核型检查有助于两者的鉴别。
2.巨幼细胞贫血
系脱氧核糖核酸(DNA)合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞--红细胞系、粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血,甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核与胞质的发育及成熟不同步,前者较后者迟缓,其结果形成了形态、质和量以及功能均异常的细胞,即细胞的巨幼变。MDS骨髓红系统有时有巨幼样变,故易与巨幼红细胞贫血相混淆,但MDS时血中叶酸、维生素B12多增加,而巨幼细胞贫血血中叶酸或维生素B12多减少。MDS用叶酸或维生素B12治疗多无效,而巨幼红细胞贫血疗效显著。
3.溶血性贫血
是由多种病因引起红细胞破坏加速,而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。正常红细胞的寿命为110~120天。正常情况下,每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏,由新生的红细胞补充代替之,从而维持红细胞数量的恒定,以发挥正常的生理功能。MDS的RA骨髓红系统增多,有时病态造血现象十分显著,血中网织红细胞稍增加,此与溶血性贫血十分相似。MDS可有染色体核型的异常,而溶血性贫血多无之。此外,溶血性贫血可有相应病因的发现,如Coombs试验阳性、Ham试验阳性等,而在MDS多为阴性。MDS在治疗后网织红细胞先上升,然后血红蛋白上升,而溶血性贫血在治疗后网织红细胞先下降,然后血红蛋白上升
四、小儿骨髓增生异常综合征的治疗
1.刺激造血
可选用司坦唑醇、糖皮质激素、重组白细胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。
2.诱导分化
可选用顺式或全反式维甲酸、干扰素α、靛玉红、三尖杉碱、维生素D3等或联合用药联合用药。
3.化疗
可选用小剂量阿糖胞苷、阿柔比星、伊达比星、依托泊苷、小剂量三尖杉碱、足叶乙甙及联合化疗。
4.骨髓移植
异基因骨髓移植为治疗MDS的最有效途径,儿童异基因骨髓移植疗效明显优于成人患者。对于配合相合的骨髓移植,约有50%~80%的病儿得到较长期的缓解。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决,故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植,将代替骨髓移植。继发于癌症治疗后的MDS患者,建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。7号染色单体或复杂染色体核型异常的RC患儿,如有HLA匹配的同胞供体或无关供体,应在确诊后尽早进行SCT,其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。晚期MDS(RAEB和RAEB-t)应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT,如果疾病进展可考虑单倍体SCT。