作者：张雅丽1，陈硕1，刘雪鸥1，刘利军1，王津雨2，张凤奎11.中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）临床试验研究中心，天津 300020；2.中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）医务处，天津 300020来源：中国卫生产业 -05-05
摘要：我国细胞治疗临床研究数量不断增多，使监管部门和研究机构在细胞治疗管理上不断面临新的挑战。该文通过分析我国细胞治疗临床研究的管理现状及存在的问题，探讨健全我国细胞治疗监管和医疗机构内部管理的措施。通过明确各级监管部门的监管职责、加强卫生行政管理部门的日常监管力度；医疗机构内部理清不同类别研究项目的管理机制，对不同类别的项目进行分类管理，避免技术滥用；研究合作各方应建立健全质量管理体系和风险防控预案、并加强研究者的法规和技术培训。关键词：细胞治疗；临床研究；现状；管理
近年来，细胞治疗领域发展迅速，为一些重大及难治性疾病提供了新的思路和治疗方法，近年来美国和欧盟药品监管部门按照药品管理的方式批准多个干细胞制品、免疫细胞制品产品上市，尤其是，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准两款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品—Kymriah和Yescarta上市，对细胞治疗研发的方向及策略产生了巨大影响。细胞治疗早期以医疗技术的形式在临床上使用，如造血干细胞移植技术已经在临床上广泛使用，，原卫生部印发的《医疗技术临床应用管理办法》将部分免疫细胞治疗归入到第三类医疗技术，按照医疗技术进行管理；我国药品监管部门颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，进一步确认了我国细胞治疗产品也可按照药品管理的途径申请上市。但我国细胞治疗临床研究和临床应用各个环节的管理仍处在探索阶段，需要不断完善管理体系。该文结合我国细胞治疗临床研究的现状及存在的问题，探讨我国医疗机构细胞治疗临床研究管理的建议。
1 我国细胞治疗临床研究现状
细胞治疗涉及范围广泛，以细胞种类不同，大体上可分干细胞治疗和免疫细胞治疗。干细胞的来源有胚胎干细胞、诱导性多能干细胞和成体干细胞；免疫细胞则以自体和异体来源为区分。截至10月，我国研究者在美国临床试验数据库登记的细胞治疗相关的临床试验数量超过2300项，细胞类型包括脐带血干细胞、间充质干细胞、树突状细胞（DC）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体修饰的T细胞（TCR-T）等，均是以医疗技术临床研究的形式开展的探索性研究。
1.1 我国干细胞临床研究项目情况
在干细胞临床研究领域，间充质干细胞临床试验数量最多。以“间充质干细胞”为关键词在美国临床试验数据库上搜索间充质干细胞临床研究项目，全球接近900项，我国约280项，美国约170项。在中国临床试验注册中心网站上，间充质干细胞临床试验数量登记有90多项。依据国家卫生行政主管部门和药品监督管理部门在共同颁布的《干细胞临床研究管理办法（试行）》的要求，我国开展的干细胞临床研究需在医学研究登记备案信息系统上登记，目前该备案系统只登记了23个干细胞临床研究项目。
1.2 我国免疫细胞临床研究项目情况
我国研究人员于首次在美国临床试验数据库上登记CAR-T细胞临床研究，目前已超过200项，与美国登记的CAR-T细胞临床研究数量相当；中国临床试验注册中心登记的我国开展的CAR-T细胞临床研究有63项。我国研究者在美国临床试验数据库登记的细胞治疗临床研究项目数量每年以超过30%的速度增加，其中CAR-T细胞临床试验增长速度最为显着，成为我国当前免疫细胞治疗临床研究的热点。
1.3 我国细胞治疗产品申报情况
细胞治疗领域以产品形式向国家药品监督管理部门申报新药临床试验（IND）的情况也值得关注。自11月，药品审评中心受理我国首个CAR-T细胞产品IND的申请后，截至10月，共受理了31个细胞产品的IND申请，其中27个为CAR-T细胞产品，2个为干细胞产品[5]；已有6个CAR-T细胞产品获得临床试验批件。
2 我国细胞治疗临床研究及应用管理中存在的主要问题
从药品监督管理部门和卫生行政管理部门发布的相关文件来看，以产品注册为目的开展细胞治疗临床试验，在获得药品监督管理部门批准后实施。而大多数由医疗机构的临床医生自行发起细胞治疗研究或探索不以产品注册为目的，该类研究主要是根据临床研究相关规范在获得医疗机构伦理委员会批准后，在美国临床试验数据库或中国临床试验注册中心登记公开，由医疗机构实施。主管部门主要是根据《涉及人的生物医学伦理审查管理办法》《医疗机构临床研究项目管理办法》和《干细胞临床研究管理办法》对此类研究进行管理。由于没有制定有针对性的监管细则，医疗机构在免疫细胞治疗临床研究和应用的管理上存在较多问题，如准入门槛低、风险控制意识薄弱等，使医疗机构和患者面临诸多风险。
2.1 细胞治疗临床研究双轨制管理带来挑战
，国家药品监督管理局就发布的《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》从申报资料的角度对细胞治疗研究工作的各个环节提出了要求，拟以药品监管模式进行管理。原卫生部于印发的《医疗技术临床应用管理办法》将免疫细胞治疗纳入到第三类医疗技术管理，印发的《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》取消了第三类医疗技术行政审批事项，要求“涉及使用药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等的医疗技术，在药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等未经食品药品监督管理部门批准上市前，医疗机构不得开展临床应用”；，国家药品监督管理部门发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》后，再次明确了我国细胞产品注册申报的途径。
目前，细胞治疗临床研究的监管涉及两个主管部门，以产品注册为目标的临床试验由药品监督管理部门负责监管和审批；而以科学探索为目标的临床研究由医疗机构承担主体责任，由医疗机构内部的学术委员会和伦理委员会审批。双轨制的管理模式一方面推动了我国细胞治疗快速发展，非注册类干细胞和免疫细胞治疗临床研究数量逐年增加；另一方面由于细胞治疗产品临床试验刚刚起步，非注册类免疫细胞治疗临床研究缺乏监管细则，两类研究相互交错，产品或技术的评价标准缺乏一致性，给行业的健康发展带来挑战。
2.2 医疗机构内部缺少相应的制度规范
从胡泽斌等人调研的150家开展免疫细胞治疗的临床应用医疗机构情况看，以前医疗机构以开展CIK技术和DC-CIK技术的临床应用为主，部分医疗机构与细胞治疗技术的企业合作，准入门槛要求低，逐利性明显，同时各地区、各医院细胞治疗的收费标准也不统一。还有一部分细胞治疗是出于治疗目的，通常是临床医生从患者疾病治疗的角度考虑，在常规治疗效果很差或者无效，而创新性地采用细胞治疗，以期获得疗效。比如，首次文献报道“骨髓间充质干细胞（BMSCs）可输注治疗异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后移植物抗宿主病（aGVHD）”后，国内多家医疗机构跟着效仿，实施了类似的新型治疗方法。由于缺少相应的管理体系和操作规范，使我国医疗机构管理水平和临床医生的技术水平参差不齐，对创新性治疗的适应证把握和不良反应的处理能力等存在较大差异，致使患者在接受细胞治疗时面临较大风险。
2.3 细胞治疗临床研究风险分担机制缺失
免疫细胞治疗产品的上市对我国细胞治疗行业产生了重要影响，开发细胞治疗技术或产品的生物技术企业纷纷与医疗机构合作开展细胞治疗临床研究或探索。我国目前很多开展细胞治疗的生物技术企业是中小企业或初创企业，风险承担能力较弱，当下细胞治疗相关保险制度也不健全。通常医疗机构与企业合作中，细胞治疗技术的知识产权归企业所有，临床研究结果对合作企业开发产品有较大的价值，而医疗机构与企业合作开展细胞治疗探索性研究的风险常常由医疗机构和患者承担。如果医疗机构管理不善，患者在参与研究过程中受到损害时，极易引起医患纠纷。
3加强我国细胞治疗临床研究管理的对策建议
由于细胞治疗具有医疗技术的属性又有产品的特征，我国对细胞治疗的监管一直存在按“技术”管还是“药品”管的争议。我们应结合细胞治疗的特点和现实情况，探索适合我国的监管模式，鼓励医疗机构、生物技术企业和患者的积极参与，促进医学技术的进步。
3.1 明确各监管部门的责任，加强细胞治疗研究监管
以产品注册为目的临床试验，通常由产品生产企业向国家药品监督管理部门申请，获得批准后，再委托医疗机构开展试验。注册类临床试验通常都是在国家药品监督管理部门和卫生行政管理部门共同认定的医疗机构中进行，试验遵循《药物临床试验质量管理规范》，但需要进一步明确国家药监局和地方药监局在注册类临床试验监管上的分工。除干细胞临床研究外，目前开展非注册类其他细胞治疗临床研究的门槛较低，虽然《涉及人的生物医学伦理审查管理办法》和《医疗机构临床研究项目管理办法》对医疗机构的研究项目管理工作指明了方向，但监管环节的要求仍需要细化，并需要进一步明确各级卫生行政管理部门的监管责任。建议卫生行政管理部门结合细胞治疗的特点和现有的管理办法，进一步明确临床研究项目备案的要求和途径，不良事件的报告流程，及时了解医疗机构的研究进展，加强研究过程的日常监管。
3.2 不同类别的研究分类管理，避免细胞治疗技术滥用
医疗机构应根据我国细胞治疗双轨制管理现实，制定本机构细胞治疗临床研究管理制度，对细胞治疗临床研究项目实施分类管理。以药品注册为目标的临床试验，经药品监管部门批准后，由医院药物临床试验管理部门严格按照GCP的要求管理，保证临床试验过程严格执行药物临床试验质量管理规范；对非注册类细胞治疗临床研究，科研管理部门应根据科研项目管理规范制定医疗机构内部管理流程和风险防控预案，并严格要求按照研究方案入组受试者，并及时向上级主管部门报备；对于超出常规诊疗规范和研究方案，但以挽救患者性命为目标的创新性治疗，应明确医院内部管理流程，引入专家审评，遵循一事一议的原则，临床医生必须确保对患者进行有效的知情同意，对创新性治疗的适用条件提前评估，避免细胞治疗技术滥用。
3.3 建立风险防控预案，保障受试者的权益
合作开展细胞治疗临床研究的企业和医疗机构应正确认识自己在研究中的责任。药品监管部门批准的注册类临床试验项目中，企业承担申办者的责任，建立符合规范的产品质量控制体系，确保产细胞产品符合既定的标准，对细胞产品的质量负责，并承担研究项目的全部经济责任。而在医疗机构和企业合作开展在非注册类临床研究项目中，医疗机构是承担责任的主体，所以医疗机构和合作单位应紧密合作，共同建立质量管理方案和风险控制预案，确保临床研究风险在可控范围之内；临床医生根据研究方案的要求筛选合格的患者，获得患者的知情同意，对患者的治疗过程和医疗安全负责。无论是注册类临床试验还是非注册类临床研究，均建议通过购买商业保险分担临床试验风险、保障患者的权益。
3.4 加强研究者技术培训，确保研究过程符合规范
医疗机构可通过多种形式对研究者进行有计划、多层次的培训，使研究人员熟悉细胞治疗研究相关的法律法规和临床研究伦理规范。在开展具体的细胞治疗研究项目前，研究者应与合作单位的研发人员充分沟通，了解细胞治疗技术或产品临床前研究信息，结合研究病种的信息，充分讨论研究过程中可能面临的研究风险。承接研究项目后，主要研究者还应对参加研究工作的医护人员提供培训和指导。医疗机构还须重视知情同意过程的培训，提高研究者法律意识，确保患者被有效告知、且签字同意后才开展细胞治疗临床研究，充分保障患者的知情权，以避免不必要的医患纷争。
参考文献（略）仅为分享，如有侵权，请联系删除
文章来源 |驭时临床试验信息
