摘要
该研究旨在探讨氧化低密度脂蛋白（oxLDL）/凝集素样oxLDL受体-1（LOX-1）在川崎病（KD）冠状动脉病变（CAL）和血浆oxLDL浓度中的作用，以及血浆oxldl浓度在kd早期预测cals中的作用。这项前瞻性研究包括80名KD患者，20名发热患者和20名健康儿童。在急性期分析oxLDL，LOX-1和其他参数。与发热和健康儿童相比，KD患者外周血单核细胞（PBMCs）中血浆oxLDL浓度和LOX-1 mRNA表达显着增加（分别为P <0.001和P = 0.022），特别是在CAL组中（P <0.05）分别为0.001和P = 0.027）。冠状动脉Z评分与血浆oxLDL浓度和LOX-1 mRNA表达显着相关（分别为r = 0.739和0.637; P <0.01）。血浆oxLDL浓度≥12.38mU / L时，预测CAL的敏感性和特异性分别为71.4％和77.2％。oxLDL / LOX-1可能参与了CAL的形成。急性期血浆oxLDL浓度是预测KD患者CAL的潜在有用生物指标。
Abstract
The study aimed to investigate the role of oxidized low-density lipoprotein (oxLDL)/lectin-like-oxLDL receptor-1 (LOX-1)in coronary artery lesions (CALs) in Kawasaki disease (KD) and of plasma oxLDL concentration in the early prediction of CALs in KD. This prospective study included 80 KD patients, 20 febrile and 20 healthy children. oxLDL, LOX-1, and other parameters were analyzed in the acute phase. Plasma oxLDL concentration and LOX-1 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were significantly increased in KD patients compared with febrile and healthy children (P < 0.001 and P = 0.022, respectively), particularly in the group with CALs (P < 0.001 and P = 0.027, respectively). Coronary Z-score was significantly correlated with plasma oxLDL concentration and LOX-1 mRNA expression (r = 0.739 and 0.637, respectively; P < 0.01). The sensitivity and specificity of predicting CALs were 71.4% and 77.2%, respectively, at plasma oxLDL concentration ≥ 12.38 mU/L. oxLDL/LOX-1 may be involved in CAL development. The plasma oxLDL concentration in the acute phase is a potentially useful biological indicator for predicting CAL in KD patients.
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介绍
川崎病（KD），也称为皮肤粘膜淋巴结综合征，是一种急性发热性出血性疾病，其特征为全身性非特异性血管炎。冠状动脉病变（CALs）的发展是KD的严重并发症。有些孩子患上冠状动脉瘤，可能导致冠状动脉狭窄或血栓形成，缺血性心脏病甚至心肌梗塞和猝死。以前的研究表明，15-25％没有及时治疗的KD患儿会发展成CALs 。尽管大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的应用大大降低了CAL的发生率，但仍有3-5％的冠状动脉损伤发生率，死亡率约为0.01％。KD已成为发达国家儿童期心脏病最常见的原因。早期识别对于及时治疗有发展CALS高风险的KD患者是必要的。然而，尚未建立普遍接受的有用生物指标来早期识别KD中的CAL;因此，对有用的生物标志物的鉴定已成为近年来研究的焦点。KD的病因和发病机制尚不清楚。近年来，一些研究表明，氧化应激诱导的内皮功能障碍和炎症反应的过度激活在KD的发病机制中起关键作用。以前的研究报道，KD患儿的内皮功能障碍不会受到急性期高剂量IVIG早期治疗的影响。然而，该疾病中内皮功能的实际决定因素仍然未知。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）与其受体凝集素样Ox-LDL受体1（LOX-1）之间的相互作用似乎是导致血管内皮功能障碍的关键因素，包括基质金属蛋白酶的产生和活化以及细胞凋亡。近年来，它被认为是心血管疾病的独立危险因素。oxLDL和LOX-1的相互作用调节细胞功能并诱导人内皮细胞中核因子-κB（NF-κB）的活化。炎症细胞中活化的NF-κB参与上调基因表达，包括免疫介导的炎症反应。低氧化低密度脂蛋白（LDL）可在氧化应激下被氧化并修饰成oxLDL，其可与其特异性受体LOX-1结合，引起血管内皮损伤并诱导动脉粥样硬化。因此，氧化应激与动脉壁中的炎症密切相关。体外/体内研究支持这样的假设：oxLDL / LOX-1相互作用参与动脉粥样硬化的发展。然而，oxLDL / LOX-1在KD冠状动脉病变中的作用以及oxLDL是否可能是早期预测KD患儿CAL的潜在有用生物标志物仍不清楚。本研究检测了不同组KD患儿外周血单个核细胞（PBMCs）中血浆oxLDL浓度和LOX-1 mRNA的表达，探讨oxLDL / LOX-1在KD中形成CAL的作用及血浆oxLDL浓度在KD早期预测CAL中的价值，为KD中CAL的预防和治疗提供新思路。
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结果
表1 KD患者和对照组患者的临床资料
年龄表示为中位数（最大值，最小值），性别表示为n（％）KD川崎病
表2 KD患者和对照组患者的临床和实验参数
KD川崎病，WBC 白细胞白细胞，N中性粒细胞比率，CRP C反应蛋白，Hb血红蛋白，Plt血小板计数，ESR红细胞沉降率，ALTalanine氨基转移酶，AST天冬氨酸氨基转移酶，ALB白蛋白，Na +血清钠，NT-proBNP N末端促脑利钠肽，TG甘油三酯甘油三酯，TC总胆固醇，HDL高密度脂蛋白胆固醇，LDL低密度脂蛋白胆固醇，oxLDL氧化低密度脂蛋白
表3 CAL亚组和NCAL亚组KD患者的临床和实验参数
CAL冠状动脉病变，NCAL非CAL，KD川崎病，WBC白细胞，N中性粒细胞比率，Hb血红蛋白，Plt血小板计数，CRP C反应蛋白，ESR红细胞沉降率，ALT丙氨酸氨基转移酶，AST天冬氨酸氨基转移酶，ALB白蛋白 ，Na +血清钠，NT-proBNP N末端脑利钠肽，TG甘油三酯，TC总胆固醇，HDL高密度脂蛋白胆固醇，LDL低密度脂蛋白胆固醇，oxLDL氧化低密度脂蛋白
图1 KD，发热对照组和正常对照组的血浆oxLDL水平
KD组的基线oxLDL血浆水平显着高于对照组（P <0.001）。 然而，在发热对照组和正常对照组之间没有观察到血浆oxLDL浓度的统计学显着差异（P = 0.647）。KD，川崎病; oxLDL，氧化低密度脂蛋白
表4 KD和对照组患者的LOX-1 mRNA表达
KD Kawasaki病，LOX-1凝集素样oxLDL受体-1
图2 KD，发热对照组和正常对照组中LOX-1 mRNA的表达
KD组LOX-1 mRNA表达显着高于对照组（P = 0.022）。 然而，在发热对照组和正常对照组之间未观察到LOX-1mRNA表达的统计学显着差异（P = 0.802）。KD，川崎病; LOX-1，lectinlike-oxLDL受体-1; oxLDL，氧化低密度脂蛋白
表5 CAL亚组和NCD亚组KD患者LOX-1 mRNA的表达
KD川崎病，CAL冠状动脉病变，NCAL非CAL，LOX-1凝集素样oxLDL受体-1，oxLDL氧化低密度脂蛋白
图3 CAL和非CAL的KD病例之间的血浆oxLDL水平
CAL组KD组血浆oxLDL水平显着高于无CAL组KD组（P <0.001）。 KD，川崎病; CAL，冠状动脉病变; NCAL，非CAL; oxLDL，氧化低密度脂蛋白
图4 CAL和非CAL的KD病例之间的LOX-1 mRNA表达
CAL组KD组LOX-1 mRNA水平显着高于无CAL组KD组（P = 0.027）。KD，川崎病; CAL，冠状动脉病变; NCAL，非CAL; LOX-1，lectinlike-oxLDL受体-1; oxLDL，氧化低密度脂蛋白
图5 血浆oxLDL水平与LOX-1 mRNA表达的相关性
oxDL水平与KD患者LOX-1 mRNA表达增加显着相关（r = 0.862，P <0.01）。oxLDL，氧化低密度脂蛋白; LOX-1，凝集素样oxLDL受体-1; KD，川崎病
图6 血浆oxLDL水平与Z评分的相关性。
oxDL水平与KD患者的Zscores显着相关（r = 0.739，P <0.01）。 oxLDL，氧化低密度脂蛋白; KD，川崎病
图7 LOX-1 mRNA表达与Z评分的相关性。
KD患者的LOX-1 mRNA表达与Z评分显着相关（r = 0.637，P <0.01）。 LOX-1，lectinlike-oxLDL受体-1; oxLDL，氧化低密度脂蛋白; KD，川崎病
图8 血浆oxLDL水平的ROC曲线预测KD患儿CAL的发展
横轴表示预测的假阳性率（1-特异性）。45°绿线是参考线，表示灵敏度等于误报率。蓝色曲线离参考线更远，更接近图的左上角。曲线下面积为0.832（95％CI：0.755-0.910; P <0.01）。oxLDL，氧化低密度脂蛋白; CAL，冠状动脉病变; KD，川崎病、
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总结
总之，急性期KD患儿血浆oxLDL浓度和CDXs LOX-1 mRNA表达显着增加，尤其是CAL患者。 冠状动脉的Z值与PBMC中血浆oxLDL浓度和LOX-1 mRNA表达呈正相关。 oxLDL / LOX-1可能参与KD中CAL的发展。 当血浆oxLDL浓度的临界值为12.38 mU / L时，预测CAL在KD中的敏感性和特异性分别为71.4％和77.2％。 这些结果表明急性期血浆oxLDL浓度增加可能是早期预测KD中CAL的新生物标志物。为了提高这一重要的新生物标志物的预测价值，需要进行多中心研究以扩大样本量并延长随访时间。
