膀胱癌首款靶药厄达替尼(Erdafitinib，Balversa)此前已获FDA加速批准，用于治疗FGFR3或FGFR2基因突变并且接受含铂化疗疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成年患者。获批依据的BLC2001临床试验数据显示87名晚期FGFR基因突变膀胱癌患者治疗后ORR为32.2%（CR 2.3%，PR 29.9%）。近日，更新数据显示厄达替尼治疗99名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者的ORR达到40%（CR 3%，PR 37%），22名免疫治疗后的患者ORR高达59%，结果发表在《新英格兰医学杂志》！
膀胱癌厄达替尼2期临床研究BLC2001
BLC2001（NCT02365597）是一项多中心，开放标签的2期临床研究。入组重点对象为尿路上皮癌化疗后进展的患者和免疫治疗无效的患者，患者携带至少一个FGFR3突变或FGFR2/3融合，并且ECOG评分在2分以内。主要研究终点是 ORR（客观响应率），次要终点包括 PFS（无进展生存期）、DOR（持续响应时间） 和 OS（总生存期）。
结果显示，研究者评价的PFS达5.5个月，OS达13.8个月，厄达替尼的ORR为40%。在99例患者中，74例患者有FGFR突变，其ORR为49%；未接受化疗组中ORR为42％，在化疗后进展或复发组中ORR为40％；25例患者存在FGFR融合，其ORR为16%；入组前接受过免疫治疗的22例患者的ORR高达59%。
膀胱癌厄达替尼治疗安全性
厄达替尼的3和4级的不良反应（AEs）达到67%，与治疗相关的AEs达到46%。这些3和4级AEs常见的有低钠血症、口腔粘膜病和虚弱。13例患者因AEs停止治疗，55例患者因口腔粘膜病、高磷酸血症等AEs减少用药剂量。AEs导致13％的患者停止治疗，没有与治疗相关的死亡。
厄达替尼获益标志物——FGFR基因突变/融合
成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors, FGFRs）是一类受体酪氨酸激酶，在细胞生长调节和组织修复等一系列生物过程中发挥着重要作用。FGFR基因变异通常在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR突变类型及频率差异较大。
厄达替尼获批涉及的基因突变形式主要是FGFR3点突变，如R248C, S249C, G370C, Y373C；或是FGFR2、FGFR3的融合，如FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7。在4853例已测序的癌症中，发现 FGFR异常总体频率为7%。FGFR1突变比FGFR2-4突变更为常见：FGFR1（49%）> FGFR2-4（7-26%）；FGFR扩增（66%）> FGFR点突变（26%）> FGFR融合（8%）。
FDA在批准厄达替尼上市的时候，也批准了QIAGEN 的 therascreen® FGFR RGQ RT-PCR Kit作为伴随诊断试剂盒，可检出mUC患者肿瘤组织中存在的FGFR基因改变。除了目前批准的的伴随诊断试剂盒之外，莲和医疗的多款NGS产品的检测panel中包含了FGFR家族基因，可检出相关FGFR基因融合和点突变，提示厄达替尼获益。
膀胱癌治疗现状及展望
膀胱癌主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90% 以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%~7% ；膀胱腺癌比例<2%。对于早期患者，手术切除或手术联合辅助化疗，可以治愈或者控制疾病，但对于局部晚期不可切除或已转移性尿路上皮癌，现有的临床治疗效果有限。单药化疗的ORR约10%，平均OS约7-9个月。
近几年免疫治疗异军突起，多项免疫检查点抑制剂治疗转移性尿路上皮癌的临床1-3期研究的ORR为13%-21%，可将OS延长至10.3个月。而Fgfr抑制剂厄达替尼OS为13.8个月，一年生存率55%，明显优于免疫治疗。特别是FGFR3高表达膀胱癌往往低表达PD-L1，属于免疫冷肿瘤，IO对这类肿瘤的有效率仅为5%左右，而厄达替尼对于这部分患者仍有59%的缓解率。Fgfr抑制剂Rogaratinib治疗FGFR mRNA异常表达的UC患者ORR为24%，既往接受过IO治疗的患者的ORR 40%, DCR 80%。
值得关注的是，临床1-2期研究的新型抗体偶联药物enfortumab vedotin治疗转移性尿路上皮癌的总体ORR为44%，中位PFS为5.8个月，中位OS为11.7个月，已申请上市并获突破新疗法认定！此外，中国的原研药抗HER2的人源化抗体耦联药物RC48-ADC的2期研究的数据提示HER2阳性的转移性尿路上皮癌的ORR高达60.5%！随着更多创新性临床研究的开展，膀胱癌有望迎来优质靶向药物的爆发，给患者带来更多的治疗选择和更好的生存。
