作者：陈功教授 中山大学肿瘤医院
9月28日下午刚刚结束的口头报告专场，详细信息如下，陈功教授将以下四个研究的主要信息及个人见解给大家做了一个总结。
结直肠癌口头报道专场（Proffered Paper ）
时间：-9-28，14:45-16:15
地点：Barcelona Auditorium (Hall 2)
内容：
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LBA30_PR-法国IDEA研究中ctDNA对结肠癌辅助化疗时程的预后和预测价值（Analysis of circulating tumour DNA (ctDNA) from patients enrolled in the IDEA-FRANCE phase III trial: Prognostic and predictive value for adjuvant treatment duration）
研究背景及基本信息
作为公布结果的旨在对比III期结肠癌含奥沙利铂辅助辅助化疗时长（3个月对比6个月）的全球IDEA子研究之一，法国IDEA研究由于90%使用了FOLFOX，整体显示了6个月辅助化疗优效于3个月，3年DFS差异3.6%,p=0.011。尤其在高危组（T4或N2），差异更是达到8%，HR 1.44（95%CI 1.14-1.82），但在低危组（T3N1），不同化疗时长的疗效差异（2%）却没有显著性，提示该亚组患者3个月化疗可能是可行的。
而ctDNA已经有越来越多的证据表明有助于监测微小残留病灶（MRD），早期发现复发转移，本次研究者旨在法国IDEA研究人群中来探索ctDNA技术的预后价值及对于不同化疗时长的疗效预测价值。
例法国IDEA研究人群中，共有1346例患者采集到了术后但辅助化疗开始前的血标本而进入本次研究，最终有805例ctDNA结果可用于分析。ctDNA的检测采用ddPCR技术，仅检测2个甲基化的标志物（WIF1和NPY）。
主要研究结果
a)基线ctDNA（术后、化疗前）阳性率为13.54%，阳性与T4、低分化、肿瘤穿孔有关。ctDNA检测人群与未检测人群的总体预后一样，提示该群体的结果可以基本代表整个法国IDEA研究人群。
b) ctDNA具有强烈的预后价值
阳性组与阴性组的2年DFS分别为64.12%和82.39%，HR=1.85(95%CI 1.31-2.61), p<0.001。而ctDNA阴性和阳性两组间人群特征均衡，在年龄、性别、PS评分、T/N分期、肠梗阻、淋巴结送检数目、化疗方案、化疗时长和MSI状态等各个因素间都没有显著差异。
c) ctDNA的疗效预测价值
不管是3个月还是6个月化疗时长，ctDNA阴性的预后均明显优于阳性，p<0.0001，高危组尤甚。而那些ctDNA阳性但接受了6个月化疗的患者，其预后接近ctDNA阴性且化疗3个月者。即便在低危组，ctDNA阳性而又仅接受3个月辅助化疗组的患者预后最差。
结论
ctDNA具有强烈的预后价值和预测价值，仅接受3个月治疗的ctDNA阳性者预后最差。
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522O-通过ctDNA的突变追踪来检测局限性结直肠癌患者的微小残余病灶（MRD）并甄别那些高危复发风险患者，不管分期、CDX2表达缺失和CMS分型（Mutation tracking in circulating tumour DNA (ctDNA) detects minimal residual disease (MRD) in patients with localized colorectal cancer (CRC) and identifies those at high risk of recurrence regardless of stage, lack of CDX2 expression and CMS subtype）
研究背景及基本信息
来自西班牙的该研究旨在通过对150例局限性结直肠癌（临床分期I-III期）进行从术前基线到术后不同时点的ctDNA监测，来监测早期复发转移。一共有11个采血点，持续到术后3年。使用的NGS基因检测套餐包括29个基因。配对检测肿瘤组织的基因突变情况，并在后续的ctDNA中追逐原发灶出现的肿瘤性突变。该研究还同时探索了CDX2表达和CMS分型等标志物的价值。
主要结果
a) 术前ctDNA：术前阳性率63.8%，与分期有关，II/III期患者显著高于I期，但无预后预测价值，
b) 术后ctDNA: 阳性率20.3%，具有强烈预后预测价值，ctDNA阳性者DFS明显缩短（HR 6.96，p=0.0001），复发率57.1%，而阴性组仅为10.1%。
通过连续采血检测ctDNA进行突变追逐，显著提高了复发风险的预测，并能预测辅助化疗后的早期复发，较常规的影像学检查提前了11.8个月。
c) 多因素分析：仅术后ctDNA和CDX2表达是独立的预后预测因素
研究结论
通过ctDNA连续追踪原发瘤组织出现的突变，能预测早期复发风险，并早期发现复发转移，较常规影像学检查明显提前。辅助化疗结束时ctDNA仍阳性提示可能对治疗耐药。
陈功教授解读与临床启示
上述两个研究属于精准医学应用于早期结直肠癌临床实践的典范：如何甄别术后高复发风险患者，更早、更有效检测肿瘤复发与转移，并能开始治疗。
目前看来，随着技术日臻完善，ctDNA检测是最有前途的，术后ctDNA持续阳性的患者，肯定是高复发风险。
中山大学肿瘤徐瑞华院长联合复旦大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院开展的一项前瞻性多中心研究，使用世和基因的425基因套餐，初步结果也和本次大会的很类似（见下图），术后ctDNA持续阳性的患者，复发风险非常高。
现在的问题是，我们应该检测什么样的ctDNA?使用多大的panel是适合的？这些都没有定论及答案，首先当然要考虑敏感性、特异性，基于肿瘤原发灶突变基因的ctDNA突变追踪无疑是很有前途的一个方向。其次，当然就是要考虑花费及代价。
第二个问题是ctDNA甄别出来的高复发风险患者，应该强化治疗吗？尽管目前已经开始了相关临床研究，但尚未有数据。本次法国IDEA研究的这个分析，能给我们的临床实践带来很多有益的思考。基于越来越多的证据，临床实践中可以考虑在传统的标准里没有化疗适应证或证据很弱的群体，比如部分I期患者、无高危因素的大部分II期患者，如果术后ctDNA阳性，患者治疗意愿强烈，身体允许，可以考虑进行辅助化疗以期改善预后。而对于III期患者，法国IDEA的结果能很好的指导个体化辅助化疗方案时长的量体裁衣。对于那些即便是低危（T3N1），如果术后ctDNA阳性，尤其是在化疗3个月后还持续阳性的患者，应该延长治疗至6个月；这些结果非常期待在IDEA子研究SCOT、日本ACHIEVE研究中去验证，因为这些研究中更多患者比例使用了CAPOX方案辅助化疗，而IDEA研究总体结果发现CAPOX方案基本能达到非劣效，尤其是低危患者，因此，如果ctDNA仍然具有类似的功效，那就应该在ctDNA阳性患者中使用6个月化疗，即便是CAPOX方案。
结合这些信息，我将来的临床实践应该会做出一些改变了，来帮助我开展更加个体化的辅助化疗临床决策，因为要等到随机对照研究结果出来，那时间太久了，对于部分特殊患者，可以先开始实践。
第三个面临的问题是，治疗结束后在随访当中，当ctDNA提示可能复发但常规影像学又没有证据时，如何处理？在西班牙研究中显示提前了将近1年时间，我们的研究显示大约在6-8个月时间，仅凭ctDNA能治疗吗？如何选择治疗方案以及治疗时长？这些都是存在的问题，而且没有答案，目前实践中，只能提醒我们加强临床检查来发现这些ctDNA阳性患者到底可能的复发转移在哪里？还不能对此进行治疗。
