导读：2型糖尿病（T2DM）是一种进行性疾病，随着血糖控制难度的加大，相当一部分患者需要接受胰岛素治疗，而即使如此，大约也有70%患者的血糖仍不能达到理想目标。有研究表明，接受胰岛素治疗的患者，预后情况要比未接受胰岛素治疗的患者差，这无疑给患者平添烦恼，令人“进退两难”。
不过，一项近期发表于J Clin Endocr Metab的研究结果，为我们带来了令人振奋的消息。研究发现，在胰岛素治疗的基础上联合吡格列酮，会大大降低T2DM患者的全因死亡风险，我们抓紧看一下。
研究背景
曾有多项随机对照试验表明，在使用胰岛素治疗的T2DM患者中加入吡格列酮可以改善血糖控制，不过这些研究均为短期的临床试验，并未对这种联合方案的长期结果进行评估，因此吡格列酮+胰岛素治疗方案的长期安全性和益处目前仍不确定。为了探究这一问题，来自我国台湾的研究人员进行了这项回顾性队列研究，评估了吡格列酮与胰岛素联合使用与患者全因死亡率和主要心血管事件风险的关系。
研究描述
研究数据来自台湾全民健康保险研究资料库，研究人员选取了于2000-期间新诊断并接受胰岛素治疗的T2DM患者，其中将胰岛素+吡格列酮作为治疗方案的参与者纳入试验组，未使用吡格列酮的参与者纳入对照组，经过倾向性评分匹配，试验组和对照组最终分别纳入2579名参与者。
本项研究排除了1型糖尿病患者、透析患者、肝衰竭患者、心衰患者、使用罗格列酮的患者以及吡格列酮处方时间早于胰岛素首次处方时间的患者，研究主要结果为评估全因死亡率的差异。
研究结果出炉
1.试验组全因死亡率显著降低53%
试验组平均随访时间为3.51年，对照组平均随访时间为2.84年，参与者平均年龄分别为61.98岁和62.09岁，糖尿病平均病程分别为5.99年和6.06年。
在调整过年龄、性别、合并症、糖尿病并发症严重程度评分、其他药物等因素之后，对照组和试验组全因死亡率分别为30.26例/1000人年和15.02例/1000人年，相比于对照组，吡格列酮+胰岛素能够显著降低患者全因死亡风险达53%（aHR 0.47，95%CI 0.38-0.58，P＜0.001）。
表1 研究结果
注：***P＜0.001
根据患者特征的不同，就全因死亡风险研究人员进行了亚组分析。结果显示，吡格列酮的使用在大多数情况下均能降低患者死亡风险，且无论患者性别、年龄、是否合并冠状动脉疾病（CAD）、卒中，试验组的死亡风险均显著低于对照组。
不过在合并周围动脉闭塞性疾病（PAOD）、房颤、DCSI评分=2、使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）、使用β受体阻滞剂、使用钙通道阻滞剂或使用保钾利尿剂的患者中，结果未达到统计学的显著性。
2.患者生存率，试验组更优
研究人员使用K-M方法绘制生存曲线（图1），试验组生存率显著优于对照组（log-rank检验，P＜0.0001）。
图1 Kaplan-Meier生存曲线图
3.非心血管死亡方面，试验组获益显著
心血管（CV）死亡方面两组未有显著差异，在非CV死亡方面试验组显著低于对照组（表2），非CV死亡率分别为9.11例/1000人年和19.74例/1000人年（aHR 0.50，95%CI 0.38-0.66，P＜0.001）。此外，在发生CAD住院、卒中住院、心衰事件方面两组未有显著差异。
试验组和对照组患者的非CV死亡原因主要包括癌症（39 vs 39）、感染（65 vs 80）、肾脏疾病（15 vs 16）、消化系统疾病（35 vs 38）、意外死亡（14 vs 23）、自杀（3 vs 4）。
表2 死亡原因分析
死亡风险获益原因推测
研究人员推测，吡格列酮能够带来死亡风险降低的原因可能包括：
1.吡格列酮能够有效降低血糖和HbA1c水平。
2.吡格列酮能降低胰岛素用量，胰岛素用量的降低有利于预防由高胰岛素血症引起的动脉粥样硬化。
3.吡格列酮联合胰岛素治疗可使低密度脂蛋白颗粒由小变大、平均粒径增大。
4.TZDs类药物能增加脂肪组织中脂联素的表达。
5.在T2DM的治疗中，与胰岛素联合安慰剂相比，胰岛素联合吡格列酮能够降低纤溶酶原激活物抑制剂-1和高敏C-反应蛋白水平。
6.吡格列酮联合胰岛素能够修复血管内皮功能。
讨论与小结
本项研究为回顾性队列研究，参与者均来自我国台湾。此项研究表明，在使用胰岛素的T2DM患者中，与未联合吡格列酮的患者相比，胰岛素+吡格列酮的治疗方案，能够显著降低全因死亡风险约50%，其中对于非CV死亡的保护十分显著，而两组在CAD住院、卒中住院、心衰事件方面未有显著差异。因此，研究人员认为吡格列酮可能是胰岛素的有益补充剂，未来需要更多的真实世界研究来予以证明。
此外，有研究显示，与安慰剂+胰岛素相比，吡格列酮+胰岛素能够显著提高高密度脂蛋白胆固醇水平，降低甘油三酯和游离脂肪酸水平。与单独应用胰岛素或吡格列酮相比，吡格列酮+胰岛素的治疗方案对于血糖和血脂水平的控制可能更佳，对于血糖控制不良的患者，可以考虑使用此类治疗方案。
医脉通编译整理自：Fu-Shun Yen, Hsiang-Chi Wang，et al. Pioglitazone Exposure Reduced the Risk of All-Cause Mortality in Insulin-Treated Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Sep. /10.1210/clinem/dgz026.
