【背景】
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）以高增殖率、高生长率和高远转率为特点，预后差。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）占所有SCLC的2/3。过去30年中，ES-SCLC公认的一线标准治疗方案为依托泊苷联合卡铂或顺铂（EP）方案。该方案虽然有效率较高，但有效维持时间短，患者多在开始接受EP方案治疗6个月内复发，中位OS仅为10个月。除日本以外，目前拓扑替康为标准二线治疗，但对于铂类难治性患者其缓解率及1年生存率仍不能令人满意。因此，改良一线治疗方案十分迫切。目前PD-1/PD-L1抑制剂已被回顾性研究或小样本研究证实一线治疗ES-SCLC临床获益。早期临床实验也证实PD-L1抗体Durvalumab单药或联合CTLA-4抗体Tremelimumab治疗包括复发或难治性ES-SCLC患者安全有效。CASPIAN研究对比Durvalumab或Durvalumab Tremelimumab同步联合以卡铂或顺铂为基础的EP方案与单纯EP方案一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效与安全性。本文报道Durvalumab EP vs. EP组的中期研究数据。【材料与方法】
本研究在欧洲23个国家的209个地区进行，患者种族横跨欧洲、亚洲、北美及南美，均为既往经组织学或细胞学证实的未接受过治疗的ES-SCLC患者（AJCC 7版，IV期[任何T，任何N，M1a或M1b]或T3-4，多发肺结节或肿瘤病灶、转移淋巴结靶区过大而难以耐受根治性放疗）。入组患者按照1:1:1比例随机分配至三种不同治疗方案：①Durvalumab联合EP组:Durvalumab 1500mg EP q3w治疗4周期，然后Durvalumab 1500mg q4w维持治疗直至肿瘤进展；②Durvalumab联合Tremelimumab联合EP方案组：Durvalumab1500mg Tremelimumab 75mg EP q3w治疗4周期，然后Durvalumab 1500mg q4w维持治疗直至肿瘤进展；③EP组：EP q3w化疗4-6周期，然后选择性给予PCI（脑预防照射）治疗。研究的主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、18个月OS率、6个月和12个月PFS以及安全性。【结果】
自3月27日至5月29日，研究者对972名ES-SCLC患者进行了筛选，剔除167例，最终入组805例患者， Durvalumab联合EP组268人、Durvalumab联合Tremelimumab联合EP组268人、EP组269人。在Durvalumab联合EP组和EP组中（N=537例），中位年龄为63岁（IQR 57–68），374例（70％）患者为男性，500例（93％）患者既往吸烟史，485例（90％）患者诊断时为IV期；55例（10％）患者初诊时合并脑转移或中枢神经系统转移，212名（39％）患者初诊时合并肝转移。
两组患者的基线特征无差异（见表1）。
两组患者的实际治疗情况如下图所示：
截止至3月11日，对所有删失患者的中位随访时间14.2个月（IQR 11.7-17.0）。两组共336例患者死亡，其中Durvalumab联合EP组155例（58％），EP组181例（67％）。Durvalumab联合EP组生存时间明显延长，HR为0.73（95％CI 0.59-0.91；P=0.0047；图A）；两组中位OS分别为13.0个月（95％CI 11.5-14.8）vs.10.3个月（95％CI 9.3-11.2）；12个月OS率分别为54％（95％CI 47.4–59.5）vs. 40％（95％CI 33.7–45.8）；18个月OS率分别为34％（95％CI 26.9–41.0）vs.25％（95％CI 18.4–31.6）。Durvalumab联合EP组和EP组分别有226、233例患者疾病进展或死亡[HR为0.78（95％CI 0.65-0.94）],见图C。Durvalumab联合EP组以及EP组中位PFS分别为5.1个月（95％CI 4.7-6.2）vs. 5.4个月（95％CI 4.8-6.2）；6个月PFS率分别为45％（95％CI 39.3–51.3）vs. 46％（39.3–51.7）；12个月PFS率分别为18％（13.1-22.5）vs. 5％（2.4-8.0）。
Durvalumab联合EP组ORR高于EP组。Durvalumab联合EP组与EP组分别有213例（79％）、189例（70％）缓解，OR 1.64 （95％CI1.11-2.44）；两组中完全缓解的患者分别为6例（2％）、2例（1％）。见表3。
Durvalumab联合EP组和 EP组分别有260例（98％）、258例（97％）发生了任何原因和等级的不良事件，其中3或4级不良事件分别为163例（62％）、 166例（62％）。两组均有25例（9％）患者发生导致停药的不良事件。最常见的3或4级不良反应为中性粒细胞减少和贫血。两组分别有13例（5％）、15例（6％）患者因不良事件导致死亡。两组发生免疫相关的不良事件分别为52例（20％）、7例（3％）, 其中3或4级免疫介导的不良事件分别为12例（5％）、1例（<1％）。两组中均只有1例（<1％）患者因imAEs死亡，死亡的原因分别为肝毒性和肺炎。本研究中最常见的imAE为甲状腺功能减退事件（24 例[9％] VS 2例[1％]）和甲状腺功能亢进事件（14例[5％]、无），严重程度均为1或2级。
【讨论】
CASPIAN研究在中期分析中达到了主要终点，该研究证实Durvalumab联合EP方案与EP方案相比，可以延长总生存时间，具有统计学和临床双重意义，HR为0.73（95％CI 0.59-0.91；p = 0.0047）。亚组分析也可以观察到生存获益。OS、PFS 、ORR、12个月和18个月OS率以及12个月PFS率均显示Durvalumab联合EP方案更优。
CASPIAN研究结果与最近的IMpower133研究结果一致，均提示免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC患者可以带来更多临床获益。但是，在CASPIAN研究和IMpower133研究之间存在一些设计差异，包括两项研究中对照组化疗周期数以及研究者对铂类（卡铂或顺铂）的不同选择；CASPIAN研究中EP组的中位OS与既往报道的一致，而中位PFS较IMpower133研究长。
CASPIAN研究中EP组患者早期具有更好的状态，可能是由于其中一半以上的患者接受了6周期的化疗，而 IMpower133研究的对照组中最多接受4周期。在CASPIAN中将EP方案中加入Durvalumab到并没有影响患者接受的EP方案周期数，因为两组接受4周期化疗的患者比例接近（在Durvalumab联合EP组为87％，EP组为85％）。指南中推荐给予4-6周期EP方案，但目前尚无证据支持6周期的EP方案疗效优于4周期，且SCLC中化疗联合免疫治疗的安全性数据很少。因此，Durvalumab联合EP组中给予4周期EP方案化疗而EP组给予患者6周期可以反映当前的临床情况。尽管在研究期间，Durvalumab联合EP方案的疗效优于EP方案，仍需要更长的随访时间探究确认Durvalumab联合EP方案的患者具有长期生存获益。虽然PD-1/PD-L1抑制剂的应用使大部分不同分期的NSCLC患者可获得长期生存，但免疫治疗在SCLC中获得长期生存的程度仍有待证实。甄别哪些SCLC患者可能从免疫治疗中获得长期生存获益值得进一步研究，在肿瘤生物学方面进一步研究将对鉴别这类患者非常重要，因此制定个体化治疗方案。ES-SCLC脑转移很常见，且与不良预后相关。在CASPIAN研究中，由于在研究开始时尚无关于同时使用PCI和PD-1/PD-L1抑制剂的安全性数据，因此仅在EP组中允许选择性使用PCI。PCI在ES-SCLC中的作用需要进一步探究，特别是在PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗使用时。CASPIAN研究的整体安全性相似，两组之间3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似。最常见的不良事件为血液学毒性，EP组中某些血液学毒性不良事件更多可能是因为EP组化疗周期数多。免疫介导的不良事件大多是低级别的并且可以通过指南的进行管理治疗，其中Durvalumab联合EP组免疫介导的不良事件最多，这是由甲状腺内分泌疾病发生引起，符合Durvalumab已知的安全性数据。该研究的局限性在于其开放标签设计，可能会影响研究的进行以及次要终点，比如研究者对缓解和进展的评估，不良事件的归因以及患者停药。但主要研究终点总体生存时间不受开放标签偏倚的影响。此外，对照组的无进展生存期与历史数据一致，两组之间安全性均相似，这表明开放标签不是一个偏倚因素。最后，尽管EP组比Durvalumab联合EP组早期有更多删失，但人数很少，不会影响整体结论。
【结论】
相比于EP方案，Durvalumab联合EP方案一线治疗ES-SCLC明显延长总生存时间。安全性与既往关于Durvalumab和EP药物的报道一致。免疫治疗联合铂类为基础的化疗为ES-SCLC的治疗增添了新选择。
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（责任编辑：翟医蕊 张烨包永兴 马泽良）
