个性化医疗为进一步提高癌症的预后提供了新的希望。目前，致癌驱动因子(如BRAF，EGFR和HER2)抑制剂可以直接靶向肿瘤，这种疗法已经取得了相当大的成功【1】，但是这种方法在高级别浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer, HGSOC)的治疗中仍不理想。研究发现，DNA损伤修复(DNA damage repair, DDR)缺陷的高频率为使用靶向PARP1和2 (poly(ADP-ribose) polymerase)的抑制剂开辟了新的策略【2】。目前，临床使用的PARP抑制剂为：olaparib、niraparib、rucaparib【3】。BRCA突变是临床预测PARP抑制剂敏感性的生物标志物之一【4】，但只有15％-20％的HGSOC具有BRCA突变【5】，因此迫切需要开发新的治疗策略。
由H＆E染色的卵巢癌的显微照片，图片来源
PARP家族由17名成员组成，控制多种细胞进程。在单链断裂后，这些酶动员到受损位点并催化受体蛋白上支链PAR（poly(ADP-ribose)）的组装，从而促进修复因子的募集【6】。响应于DNA损伤和PARP1/2的激活，修复过程需要随后的PAR链降解【7】，分解过程由PARG（poly(ADP-ribose) glycohydrolase）进行，因此，PARP和PARG活性之间的平衡对于有效的DDR是必不可少的【8】。鉴于PARP1/2是临床验证的靶标，PARG也与DDR密切相关，那么PARG可能是一种有吸引力的合成致死靶标。为了验证这一假设，研究人员开发了抑制PARG的喹唑啉二酮类抑制剂PDD00017273，其对PARP1和ARH3糖水解酶的活性不敏感。在测试的几种乳腺癌细胞系中，大多数对PDD00017273不敏感，包括具有BRCA突变的那些，而对BRCA无突变的细胞系特别敏感【9】。虽然这暗示PARG可能与PARP抑制剂的作用机制不同，但PARG抑制剂敏感性的作用机制和这些初步现象存在的意义仍有待确定。
选择性失活PARG可恢复PARylation并抵消PARP抑制剂介导的合成致死(10.1016/ell..05.008)
近日，英国曼彻斯特大学Stephen S. Taylor团队在Cancer Cell上发表题为DNA Replication Vulnerabilities Render Ovarian Cancer Cells Sensitive to Poly(ADP-Ribose) Glycohydrolase Inhibitors的文章，报道了卵巢癌细胞系和源自患者活体组织的体外模型对PARG抑制剂敏感。敏感性是由于DNA复制漏洞导致复制叉停顿和持续的复制压力。PARG抑制剂通过抑制DNA复制因子导致合成致死，PARG的抑制作用使细胞对靶向CHK1激酶的药物敏感。由于PARG和PARP抑制剂的敏感性无交叉现象，所以PARG抑制剂具有作为补充策略来治疗卵巢癌的潜力。
本文实验表明，由于DNA复制脆性（DNA replication vulnerabilities）导致细胞依赖于PARG而产生对PARG抑制剂的敏感性。在PARG抑制后，停滞的DNA复制叉不能重新启动，导致持续的复制应激。抑制PARG还使细胞对靶向CHK1激酶的药物敏感。PARP抑制剂与PARG抑制剂作用模式不同，这种差异可能反映了这两种酶在调节PAR动力学中所起的拮抗作用。破坏PAR链动力学，趋向于合成或降解可能取决于任何给定肿瘤细胞中存在的DNA复制和修复缺陷。因此，尽管PARG抑制剂可为PARP抑制剂抗性卵巢癌提供治疗机会，但这一过程仍需合适的可预测的生物标志物。
卵巢癌细胞对PARP和PARG的抑制作用响应不同，对后者的敏感性是由于DNA复制漏洞导致持续的复制叉停顿和复制停止，PARG的抑制作用使细胞对靶向CHK1激酶的药物敏感
即使PARG抑制剂尚不适用于进行临床评估，本文结果依然对设计人体临床试验有帮助(即测试应集中于对PARP抑制剂无作用的肿瘤)。由于PARP和PARG抑制剂的敏感性不重叠，PARG抑制剂可为卵巢癌提供新的治疗策略。此外，对于出现患有铂类耐药性疾病的患者，PARG/CHK1抑制剂组合也可为预后不良的患者提供替代选择。
原文链接：
/10.1016/ell..02.004
制版人：珂
参考文献
1. La Thangue, N.B., and Kerr, D.J. (). Predictive biomarkers: a paradigm shift towards personalized cancer medicine. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 587–596.
2. Bryant, H.E., Schultz, N., Thomas, H.D., Parker, K.M., Flower, D., Lopez, E., Kyle, S., Meuth, M., Curtin, N.J., and Helleday, T. (). Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 434, 913–917.
3. Ashworth, A., and Lord, C.J. (). Synthetic lethal therapies for cancer: what’s next after PARP inhibitors? Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 564–576.
4. Moore, K., Colombo, N., Scambia, G., Kim, B.G., Oaknin, A., Friedlander, M., Lisyanskaya, A., Floquet, A., Leary, A., Sonke, G.S., et al. (). Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 379, 2495–2505.
5. Patch, A.M., Christie, E.L., Etemadmoghadam, D., Garsed, D.W., George, J., Fereday, S., Nones, K., Cowin, P., Alsop, K., Bailey, P.J., et al. (). Wholegenome characterization of chemoresistant ovarian cancer. Nature 521, 489–494.
6. Ray Chaudhuri, A., and Nussenzweig, A. (). The multifaceted roles of PARP1 in DNA repair and chromatin remodelling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18, 610–621.
7. Gibson, B.A., and Kraus, W.L. (). Identification of protein substrates of specific PARP enzymes using analog-sensitive PARP mutants and a “Clickable’’ NAD(+) analog. Methods Mol. Biol. 1608, 111–135.
8. Gogola, E., Duarte, A.A., de Ruiter, J.R., Wiegant, W.W., Schmid, J.A., de Bruijn, R., James, D.I., Guerrero Llobet, S., Vis, D.J., et al. (). Selective loss of PARG restores PARylation and counteracts PARP inhibitor-mediated synthetic lethality. Cancer Cell 33, 1078–1093.e12.
9. James, D.I., Smith, K.M., Jordan, A.M., Fairweather, E.E., Griffiths, L.A., Hamilton, N.S., Hitchin, J.R., Hutton, C.P., Jones, S., Kelly, P., et al. (). First-in-class chemical probes against poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibit DNA repair with differential pharmacology to olaparib. ACS Chem. Biol. 11, 3179–3190.
