BRAF突变
BRAF--突变是kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（kras）的下游信号介质，激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mapk）途径。在1%到3%的nsclc中观察到激活的braf突变，通常与吸烟史有关。它们可能发生在第15外显子的V600位置，如黑色素瘤，或在该结构域之外，并且通常使用聚合酶链反应（PCR）测序或NGS方法检测。
对于有BRAFV600E突变的非小细胞肺癌患者，联合使用dabrafenib和trametinib已获FDA批准。与黑色素瘤一样，联合治疗可能比单一药物治疗更持久。
单口服小分子TKIS（例如，vemurafenib，dabrafenib）抑制BRAF最初似乎是治疗进行性BRAF V600突变体NSCLC的有效策略[44,45]。
l在vemurafenib的II期试验中，19例braf v600突变阳性nsclc患者中有8例（42%） 出现治疗有效反应。除两名患者外，其余患者均已进行了先前的铂类化疗。中位数PFS为7.3个月（95%可信区间为3.5-10.8），在发表时还未达到总的OS预期 。
l在另一项对78名接受达布非尼治疗的患者进行的第二阶段研究中，在78名患者中观察到26名患者（33%）有反应，平均pfs为5.5个月（CI3.4-7.3），平均os为12.7个月（CI 7.3-16.9）。
随后的试验表明，由BRAF和MEK抑制剂组成的联合治疗是首选的治疗策略，并且 FDA批准了“达布拉芬尼+曲美替尼”的这一适应症：
l在一项对57名先前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行的II期研究中，有BRAFV600E突变，dabrafenib加trametinib的组合与52名可评估患者63%的ORR相关，疾病控制率为79%。中位PFS为9.7个月。其副作用与达布非尼加曲美替尼治疗黑色素瘤的临床试验结果一致。
l在同一II期研究的另一个队列中，36名先前未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者和一个BRAFV600Ee突变患者用dabrafenib plus trametinib治疗。放射学总有效率为64%，其中2例完全缓解，21例部分缓解。调查者评估的平均PFS为10.9个月。
对于那些有BRAF突变的癌症患者，其他的治疗策略包括使用下游的MEK-TKIS作为单一疗法，这对一些BRAF突变的非v600e肿瘤特别有意义，这些肿瘤通常对braf抑制剂不敏感。
至间诊断的63例单中心系列病例说明了肺“braf变异腺癌”的临床特征和预后。大多数人（57%）有V600E突变，92%是吸烟者，尽管与非V600突变的人（42%对11%）相比，v600突变的人更可能是轻度或从不吸烟者。在32例早期疾病患者中，有6例（19%）发展为同步或异时第二原发性肺癌，所有这些肺癌都含有k-ras突变。对于晚期nsclc患者，v600突变组的预后明显好于非v600突变组（3年生存率，24%对0%）。在10名患有晚期疾病和v600e突变的患者中，有6名患者对使用BRAF抑制剂治疗有部分反应，3名患者病情稳定，反应的中位持续时间超过6个月。在此经验中，没有患者接受braf/mek联合治疗。
NTRK融合
三种原肌球蛋白受体激酶（TRK）之一,这种融合在多种肿瘤类型中发生，在NSCLC约占1%。口服TRK抑制剂larotrectinib被FDA批准用于具有以下所有特征的晚期肿瘤：具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，缺乏已知的获得性耐药突变，并且没有令人满意的替代治疗（或已经进行了后续治疗）。entrectinib是另一种经FDA批准的TRK抑制剂。因此，对于晚期，NTRK阳性的NSCLC患者，如果在化疗和/或免疫治疗中取得进展，我们建议使用larotrectinib或entrectinib。我们预计，这些药物最终将成为一种初始治疗选择，与针对egfr-、alk阳性nsclc和其他癌基因驱动的靶向治疗路线一致。
larotrectinib的疗效已在早期临床试验中得到证实。例如，在对55例各种融合阳性恶性肿瘤患者（其中4例为肺癌）的分析中，总有效率为75%。反应似乎是持久的，86%的反应者仍在中位随访9.4个月的治疗中。在4例肺肿瘤患者中，2例完全缓解，1例部分缓解，1例病情稳定（缓解率75%）。
FDA对entrectinib的批准是基于几个早期试验的综合结果。54例NTRK阳性、不能切除或进展期肿瘤患者（其中63%曾接受过转移性疾病的全身治疗）总有效率为57%，完全有效率为7.4%。约60%的患者有长达9个月的持续时间，45%的患者有超过12个月的持续时间。中位数PFS约11个月。在10例nsclc患者中，有效率为70%。
entrectinib和larotrectinib并没有进行比较。如上所示，小规模非随机试验的有效率相似。在没有直接比较的情况下，这两种方法都适用于那些在以往全身治疗基础上有进展的NTRK阳性NSCLC患者。
湖北医药学院附属太和医院肿瘤科III病区 段奇文
