众所周知，乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2属于肿瘤抑制基因，或称抑癌基因。该基因如果发生致病突变，可能诱发乳腺癌等多种癌症。BRCA1基因编码的多功能蛋白质BRCA1，通过同源重组对DNA双链断裂修复发挥重要作用。经过泛素标记后，BRCA1可被蛋白酶水解。迄今为止，若干泛素连接酶E3已被确定可以破坏BRCA1的稳定性，但是防止BRCA1被水解的去泛素酶尚不明确。
9月11日，美国癌症学会和国际抗癌联盟《癌症医学》在线发表复旦大学上海医学院、复旦大学生物医学研究院、复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学肿瘤研究所、中国科学院上海药物研究所的研究报告，发现泛素特异蛋白酶9X（USP9X）是真正的人类癌细胞BRCA1去泛素酶，能够防止BRCA1被水解，并且引起人类三阴性乳腺癌等多种癌细胞对DNA损伤剂耐药。
该研究通过免疫沉淀法，证实了USP9X与BRCA1之间的相互作用。利用小分子干扰核糖核酸耗尽USP9X，或利用小分子抑制剂WP1130抑制USP9X，可以显着减少BRCA1蛋白质表达水平，而不影响其信使核糖核酸水平。相反，USP9X野生型过表达，可以引起BRCA1蛋白质表达水平增加，而USP9X去泛素酶活性缺陷型C1566S过表达则否。此外，耗尽USP9X可以缩短BRCA1的半衰期，同时其泛素化增加。同源重组测定表明，抑制USP9X基因表达可以显着减少同源重组效率，而将BRCA1重新加入USP9X耗尽细胞可以部分恢复同源重组。此外，抑制USP9X基因表达可以显着增强PARP抑制剂奥拉帕利和烷化剂甲磺酸甲酯的敏感性。
因此，该研究结果表明，USP9X作为BRCA1的去泛素酶，对于调节三阴性乳腺癌等多种癌细胞DNA同源重组修复和DNA损伤剂敏感性具有重要作用，USP9X小分子抑制剂WP1130有望成为此类癌症耐药的新对策。
