文章来源：中华内分泌代谢杂志,,35(12): 1068-1072
作者：周鹏 赵月婷 陈国芳 刘超
摘要
Graves病又称弥漫性毒性甲状腺肿，是一种伴甲状腺激素分泌增多的自身免疫性疾病。抗甲状腺药物(anti-thyroid drug, ATD)、放射性碘和甲状腺切除术是Graves病的3种有效治疗措施。通常情况下，ATD是国内医师首选的Graves病治疗方案，但较高的复发率一直是ATD治疗的短板。复发主要与性别、年龄、吸烟、病程、甲状腺肿大程度等因素有关。其中，单个风险因素在评估ATD治疗后Graves病复发概率中的可靠性和应用性较差，多因素综合评分的预测模型有助于初发患者选择最佳治疗方案，达到精准治疗、提高Graves病药物治疗缓解率的目标。本文就近年来影响ATD治疗后Graves病复发风险因素的可靠性进行评估，并针对Graves病治疗后复发事件(GREAT)评分、GREAT＋评分、临床严重程度评分(CSS)等预测模型的建立及应用研究进展进行综述。
Graves病(Graves′ disease)是一种器官特异性自身免疫性疾病，由于循环中促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibody, TRAb)的刺激，导致甲状腺滤泡细胞内甲状腺激素过度分泌而产生病变[1]，是全球公认的甲状腺功能亢进症最常见的病因[1]。抗甲状腺药物(anti-thyroid drug, ATD)、放射性碘和甲状腺切除术是Graves病的3种有效治疗措施[2]。通常情况下，ATD是国内医师首选的Graves病治疗方案，一般疗程为12～18个月[3,4]。然而，部分Graves病患者在ATD治疗停用后12个月内再次出现甲状腺功能异常，称之为"复发"[5]。并且，随停药时限延长，其复发风险可高达37%～53.4%[6,7,8]。近年，关于ATD治疗Graves病复发风险因素及预测模型的建立等方面有新的认识和研究进展，本文就此话题展开深入讨论，以期为临床医师评估患者病情，制定治疗决策提供参考依据。一、一般复发风险因素1．年龄：甲状腺为呈"H"形的红褐色腺体，其功能随年龄的增长变化明显，儿童、青少年及妇女妊娠哺乳期甲状腺功能活跃。早在20世纪末，即有相关文献指出较年轻的Graves病患者对ATD的反应相对较差，且预后差，复发率高[9]。近年随着国内外研究的深入，越来越多的报道支持这一观点。研究发现，Graves病发病年龄与ATD停药后复发率呈负相关，40岁是划分复发率高低的界限[6,8,10]。被普遍接受的观点认为，年轻的Graves病患者有更强的免疫应答[11]；在老年人中，甲状腺细胞数量及体积相对较小，其敏感性、活跃性降低，甲状腺细胞对促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)刺激的反应可能会减弱[12]。然而，部分研究认为年龄因素不影响ATD停药后Graves病复发[13,14]。一方面，可能受研究设计局限，如回顾性试验或小样本，导致统计能力有限；另一方面，试验大多是单中心性的，异质性较大，存在很高的偏倚风险。综上，笔者认为，年龄应该作为评估复发风险的综合预测模型因素之一。
2．性别：Graves病与其他自身免疫性疾病一样以女性多见，但性别是否会影响ATD治疗后Graves病的复发，是学者关注的焦点[15]。Mohlin等[16]发现，在ATD停药5年后，仍处于缓解期的患者中，男性和女性占比相似(56.4%对59.0%，P＝0.74)。Diker-Cohen等[17]的最新报道进一步验证了该结果。其他meta分析研究亦未显示Graves病复发率与性别有明显关系[8]。而在另一些研究中认为，男性在ATD停药后复发的风险高于女性[18,19]；但这并不是一个普遍的发现。男性Graves病患者较高的复发率可能原因为：(1)男性Graves病患者甲状腺肿大与严重的免疫和生化紊乱有关；(2)男性Graves病患者甲状腺或非甲状腺自身免疫性疾病家族史较多[19]。因此，导致男性Graves病患者复发风险较高。鉴于性别与Graves病复发研究结果的矛盾性，在建立ATD治疗Graves病复发的预测模型时暂不建议将性别作为评估因素纳入其中。
3．吸烟史：吸烟是影响诸多疾病发病和转归的重要危险因素。对于吸烟的Graves病患者，尤其是长期吸烟且量大者，复发风险明显升高，甚至直接影响ATD的治疗效果，这一观点已被广泛认可[20]。瑞典的一项研究报告，既往吸烟的患者(在诊断Graves病至少6个月前戒烟)复发率很低[16]。Struja等[8]通过随机效应meta分析54项试验结果后发现吸烟在ATD戒断后Graves病复发方面确实显示出较高的风险。同时，戒烟也被证明在Graves病患者ATD停药后可以预防Graves病的复发[21]。因此，吸烟可增加ATD治疗后Graves病复发率，是ATD治疗结果的一个负面预测因素，其原因可能与烟草代谢物对甲状腺细胞造成损害，加重机体免疫系统紊乱有关[22]。故应该鼓励患者戒烟，即使是口头告诫，也是有效的[23]。综上，认为对Graves病患者吸烟习惯及吸烟量的前瞻性评估将有利于预测复发风险的高低。
4．治疗疗程：Graves病患者接受ATD治疗的时间与次数在评估疾病复发风险因素中同样具有重要的意义。Kim等[24]报告了187例ATD治疗的Graves病患者的长期临床过程，发现在第一疗程ATD治疗后，缓解率最高，随着ATD治疗疗程的增加，缓解率下降，第三疗程ATD治疗后复发率明显高于首次疗程及第二疗程治疗后(第一、二、三疗程治疗后Graves病缓解率分别为45.5%、42.9%、28.6%，复发率分别为58.3%、60.5%、71.4%)。Graves病患者是否可以长期使用ATD治疗，长期ATD治疗的安全性及疗效如何，一直是Graves病研究领域学者关心的热点。Azizi等[25]系统检索了1950年至5月发表的相关文献资料，共纳入6篇文献，经meta分析后发现长期的ATD治疗是安全且有效的，缓解率达到57%。如在使用ATD治疗Graves病之前询问患者既往治疗时长及次数，将有助于预估ATD治疗疗程及预测停药后复发风险。
二、甲状腺肿
Graves病以甲状腺肿大为突出表现，早在1951年就观察到甲状腺肿大程度与复发呈正相关[26]。随后，瑞典的一项5年随访研究发现，非甲状腺肿患者的缓解率高于甲状腺肿患者(68.9%对51.2%，P＝0.014)[16]。近年来的研究报道和分析均再次证实，停药时甲状腺肿大的程度影响ATD治疗Graves病的复发易感性，Ⅱ度～Ⅲ度甲状腺肿与较高的复发率密切相关[6,7,8]。目前的发现提示，较大(2/3级)甲状腺肿可能是自身免疫过程严重程度的重要标志，ATD治疗后甲状腺缩小可能是一个积极的预后因素。综上，Graves病患者停药时甲状腺肿大程度与停药后的复发风险存在正关联，应将其作为因素之一纳入预测模型。
三、实验室检查
1．甲状腺功能指标：Graves病的临床特征为甲状腺激素毒症，诊断必须由低TSH、高游离甲状腺素(FT4)/总甲状腺素(TT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)/总三碘甲状腺原氨酸(TT3)确定，如果同时存在弥漫性甲状腺肿和TRAb阳性，则应予以确诊。其中，甲状腺功能三项(FT3、FT4、TSH)可以及时动态反映Graves病患者激素水平变化，在ATD治疗Graves病的疗效评估中具有举足轻重的作用。Vos等[6]纳入263例新诊断、未治疗的Graves甲状腺功能亢进症患者，在预测复发风险的单因素分析中发现较高的血清FT4(>40 pmol/L)与较高的复发率有关。同时发现在意大利临床严重度评分中，高的FT4亦是重要的参数[27]。另一项纳入54项临床研究、共有7 595名参与者的meta分析结果亦显示FT4、TT3与Graves病复发显著相关，但初始TT4水平与之无显著相关性[8]。而TSH正常化的时间一直被认为是复发的预测因子，到达正常TSH值的时间可以作为疾病活动随时间变化速率的简单代表[10]。鉴于多数研究结果报道FT3、FT4、TSH在预测Graves病复发中具有积极影响，为进一步考究其临床价值，建议将FT3、FT4、TSH作为建立预测模型的因素之一，评估Graves病复发风险。
2．TRAb：是G蛋白耦联受体超家族的一员。广义上共分为3类：TSH受体刺激性抗体、TSH刺激阻断性抗体和TSH受体结合抑制免疫球蛋白(TSH receptor binding inhibitory immunoglobulin, TBII)。Graves病的特点是自身免疫产生TRAb，刺激甲状腺细胞，引起甲状腺激素过量分泌，故TRAb可反映甲状腺的免疫状态。
近年来，许多研究支持诊断时的TRAb水平可作为ATD治疗结果的一个有用的预测因子，以提高预估复发率的准确性[6,28]。Lin等[7]对306例初诊Graves病患者随访2年，结果显示，缓解组在ATD治疗前TRAb水平明显低于未缓解组[(19±11对29±12) U/L，P＝0.001]。Tun等[10]对266例初发Graves病患者随访4年以评估ATD治疗后的复发率，结果显示，若诊断Graves病时TRAb≤5 IU/L，则4年内复发率为57%；若诊断Graves病时TRAb≥12 IU/L，ATD停药后复发率可达84%。瑞士的一项研究发现，Graves病患者基线时TBII指标高与复发率呈正相关[13]。Karmisholt等[29]对208例新诊断的Graves病患者观察24个月后发现，63.3%(n＝62)基线TRAb值<10>10 IU/L的患者仅有39.4%(n＝28)进入缓解，提示Graves病新诊断时的TRAb是一个预后判断指征，低于10 IU/L的TRAb水平是ATD治疗缓解的有利指标。
那么，ATD停药时患者TRAb水平的高低是否也与复发率有联系呢？Lin等[7]的研究结果显示，在ATD治疗停药时，缓解组与复发组TRAb水平差异无统计学意义[(9±3对11±5)U/L，P＝0.053]。而Tun等[10]的结果表明，停止治疗时TRAb阳性，ATD停药后Graves病复发的可能性增大。由于目前结论不一致，尚需要更大样本的研究，以明确ATD停药时TRAb阳性/阴性能否预测Graves病复发风险高低。综上，Graves病初诊时TRAb水平应作为ATD治疗Graves病复发预测模型的因素之一。
四、遗传因素
在临床实践中，Graves病的家族性聚类是常见的现象[30]。遗传因素被广泛认为是Graves病的重要发病机制，越来越多的研究探讨Graves病患者基因多态性与复发风险的关系。事实上，大量的证据表明Graves病确实存在遗传易感性，双胎儿研究提供了最有力的支持：同卵双生子对这种疾病易感性有很高的一致性[31]。国内研究报道了热休克蛋白70(HSP 70)的HSP 70-2＋1267 GG等位基因多态性可能会增加中国人群发生Graves病的风险[32]。同样，包括人类白细胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)、CD40、细胞毒性T淋巴细胞相关因子4(CTLA4)、非受体型22(PTPN22)、FC受体样蛋白3(FCRL3)和蛋白酪氨酸磷酸酶等在内的一些免疫调节基因也陆续被发现参与了Graves病的发生[30]。因此，研究人员希望找到一些基因，可以预测Graves病患者在ATD停药后的复发风险。
Vos等[6]发现亚洲人在ATD停药后，CTLA4 rs231775和rs231779基因多态性均与Graves病复发有关，而白种人则无相关性；在白种人Graves病患者中，ATD停药后复发的风险与HLA DQA 2、HLA DRB 1*03和HLA DQB 1*02的多态性有关。随后，一项统计分析结果进一步强调了CTLA4多态性(rs231775)、HLA多态性(DRB 1*03、DQA 1*05、DQB 1*02)、CD 40多态性(rs745307、rs11569309、rs3765457)、PTPN22多态性(rs2476601)、GNAS1的T393C SNP和甲状腺球蛋白E33SNP可能与Graves病患者ATD停药后的高复发风险有关[33]。此外，有研究报道ATD停药后CTLA4 G/G基因型的缺失是首次ATD治疗后长期缓解的独立预测因子[34,35]。因此，将遗传因素纳入复发预测模型，可能更有助于发现Graves病复发风险增高的患者，并为今后Graves病的靶向基因治疗提供有用的参考数据。
五、预测模型建立与评估
临床预测模型可将疾病风险与获益的评估量化，可为医生、患者以及医疗政策制定者的决策提供更为直观理性的信息。若单独使用年龄、性别、病程、甲状腺肿、甲状腺功能指标等因素预测复发风险，其准确性低且存在偏差。因此，除非有更有力的独立预后指标可用，否则必须将多个风险因素结合到一个风险评分中，才能更好地估计患者复发的可能性。当前，欧洲学者建立了Graves病治疗后复发事件(Graves′ recurrent events after therapy, GREAT)评分及临床严重程度评分(clinical severity score, CSS)预测模型，国内尚属空白，本课题组目前已在整理本中心的数据，尝试建立适合中国人群的预测模型。
1．GREAT评分：来自荷兰的研究小组为了对第一次Graves病发病未治疗的患者作出最佳的管理决策，共纳入178例患者，根据诊断年龄、血清FT4、TRAb和触诊甲状腺肿的大小建立了一个由临床和生化参数组成的临床模型，即GREAT评分[6]。GREAT得分规定：年龄<40岁(1分)，≥40岁(0分)；FT4≥40 pmol/L(≥31 pg/ml)(1分)，FT4<40 pmol/L(<31 pg/ml)(0分)；TRAb水平≥20 U/L(2分)，20 U/L>TRAb水平≥6 U/L(1分)，TRAb水平<6 U/L(0分)；甲状腺肿大Ⅱ度～Ⅲ度(2分)，甲状腺肿大0～Ⅰ度(0分)。其总得分是每个组成部分的分数之和，从0到6分不等。评分在0～1分为Ⅰ级，2～3分为Ⅱ级，4～6分为Ⅲ级。随访结束时，Ⅰ级复发率为16.4%，Ⅱ级复发率为43.9%，而Ⅲ级复发率为68.4%。GREAT评分越低，则表明复发风险越小；如果评分等级越高，复发风险就要高得多，此时需要考虑手术或放射性碘治疗。GREAT评分依据的是在Graves病诊断时容易收集的临床参数，因此在日常的临床实践中很容易应用。目前这个评分模型已经由瑞士和意大利学者分别对741例和387例患者进行了外部验证[13,27]。
2．GREAT＋评分：关于基因对ATD治疗后Graves病复发率影响的资料很少。迄今已发表的研究是在不同族裔群体中进行的，结果并不一致[36,37]。为了探究Graves病的易感基因是否有助于预测复发，Vos等[6]在GREAT基础上结合遗传多态性构建了临床和遗传标记相结合的GREAT＋评分。评分设定：年龄小于40岁，血清FT4≥40 pmol/L，血清TBII为6～20 IU/L，PTPN22 C/T多态性，各占1分；血清TBII≥20 IU/L，甲状腺肿大Ⅱ度～Ⅲ度携带3种HLA多态性(DRB1-03、DQA1-05或DQB1-02)中的1～2种多态性，各占2分；若3个HLA多态性均携带，则占3分。评分在0～2分为Ⅰ级，3～4分为Ⅱ级，5～6分为Ⅲ级，7～10分为Ⅳ级。得分显示：与Ⅲ级(49%)、Ⅱ级(21%)和Ⅰ级(4%)相比，Ⅳ级在ATD治疗后的复发率(84%)明显增高。GREAT＋评分的最大效益在Ⅱ级患者中最为明显，报道指出其中37例患者(38%)加用基因分型后改变了治疗方法[6]。但基因检测的高费用及在各级医院的普及性不足是目前GREAT＋评分应用的限制所在。未来，随着基因分型费用的降低及更多未被检测到的易感基因的发现，GREAT＋评分的价值和意义可能更大。
3．CSS评分：Bartalena等[38]为了对Graves病的严重程度进行分类，于是在Merseburg三位一体(甲状腺肿、甲状腺功能亢进症和Graves眼病(Graves′ ophthalmopathy, GO)的基础上发展了另一个评分：CSS。CSS评分共分为4类：1类(正常范围内的血清FT4，正常甲状腺体积，无GO)；2类(血清FT4≤正常上限的1.5倍，甲状腺体积≤正常体积的1.5倍，轻度GO)；3类(正常上限1.5倍>血清FT4≤正常上限的2.5倍，正常体积的1.5倍<甲状腺体积≤正常体积的2.5倍，中度至重度GO)和4类(血清FT4>正常上限2.5倍，甲状腺体积>正常体积的2.5倍；威胁视力的GO)。设定第1类的每个组成部分1分、第2类的2分、第3类的4分和第4类的8分。CSS总分由3分至24分不等，如果CSS在3～5分为轻度，6～8分为中度，≥9为重度。结果显示CSS评分在ATD治疗6个月和12个月时预测Graves病控制方面具有较好的准确性。但评分并不完善，CSS评分中不包括TRAb指标，而且在使用CSS评分的患者中，评分高者有35%～40%ATD治疗后长期缓解，评分低者约有1/3最终复发[27]。即使如此，CSS评分对新诊断的Graves病患者的个体化精准治疗仍具有重要的临床应用价值。
六、结语
ATD作为目前临床上治疗Graves病最常用的、安全有效的方法，复发率较高是其不足之处。国内外临床医师一直在探索影响Graves病患者药物治疗转归的因素，以期对Graves病患者选择精准化个体治疗策略，提高缓解率。性别、年龄、吸烟、病程、甲状腺肿，TRAb以及CTLA4、HLA、CD40、PTPN22等遗传基因的表达均可影响Graves治疗后复发风险，对预后的评估具有指导意义。临床诊疗过程中单依靠症状或指标很难全面准确预测ATD治疗Graves病后的复发风险，而预测模型GREAT评分或CSS评分的建立和使用能较好地评估Graves病的复发风险，有望帮助临床医师提前指导患者用药并告知注意事项。在今后的临床实践中可推广使用GREAT评分或CSS评分，并进一步完善预测模型指征，确立适合中国人群的评定标准。
参考文献 （略）
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