BOA盘点结直肠癌领域热点研究，速来学习！
记者丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
7月6日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）举办的“临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO® China”，在安徽省合肥市正式召开。来自我国各地的近2500名专家学者，汇聚于此，共同对近一年来的肿瘤多领域研究热点进行交流和讨论。
CSCO作为ASCO的兄弟学会，在每年的ASCO年会之后，举办Best of ASCO会议，使我国学者能够更加及时方便地获悉当年最新的临床肿瘤学研究进展的内容。时至今日，BOA China已经举办第十届，今年ASCO年会的主题是：“Delivering Discoveries: Expanding The Reach of Precision Medicine”（传递新知：拓展精准医学疆域）。
在7月7日的结直肠癌专场中，来自中山大学附属肿瘤医院的王峰教授对今年ASCO会议中的三项结直肠癌领域重要研究做了深度解读，随后来自美国西北大学RobertH.Lurie综合癌症研究中心的合作组副主任AI B. Benson教授对以上内容作了进一步评述。
PRODIGE 7：UNICANCER结直肠癌腹腔转移腹腔热灌注化疗（HIPEC）的Ⅲ期临床研究
腹膜转移是晚期结直肠癌的不良预后因素之一，AJCC第八版分期将结直肠癌腹膜转移单独列为IVC期，腹膜转移患者中位生存仅16个月。
对于部分腹膜转移患者，既往多项回顾性研究表明，通过细胞减瘤术（CRS）联合腹腔灌注化疗（HIPEC），可以延长患者的中位生存时间（32-41个月）。
然而，这项前瞻性的PRODIGE 7研究似乎颠覆了我们的观念。PRODIGE 7研究表明，在手术中接受热灌注化疗的腹部转移瘤患者与单独接受手术的患者生存率无差异，且远期副作用在使用热灌注化疗的患者更为常见。
该研究纳入结直肠癌单纯腹膜转移患者，减瘤手术达到R0/R1切除，或者R2切除（残留病灶大小≤1mm）。所有患者按1:1随机分配至手术 HIPEC(奥沙利铂加热到43°C，以增加化疗疗效)组和单独手术组。两组患者均接受6个月的系统化疗，包括术前、术后和围手术期治疗。
主要的研究终点是总生存期（OS），次要研究终点为无复发生存期（RFS）及安全性。
OS无统计学差异
在64个月的中位随访时长中，单独手术组患者的OS为41.2个月，手术 HIPEC组为41.7个月(差异无统计学意义)。
RFS无统计学差异
RFS在两组之间也类似：单独手术组的中位RFS为11.1个月，手术 HIPEC组的中位RFS为13.1月。
OS与PCI评分具有相关性
在OS与腹膜播散癌指数（PCI）的亚组分析中，PCI评分越低，总人群的OS越长；而在PCI评分为11-15分的患者中，手术 HIPEC相比单纯手术可显著改善患者OS。
研究结论：
在细胞减灭术的基础上增加奥沙利铂-HIPEC未影响OS和RFS；
接受 HIPEC会发生更多的迟发性术后并发症；
对于结直肠癌来源的腹膜转移患者，单纯接受治愈性的细胞减灭术可取得预想不到的满意的生存结果。
AI B. Benson教授评述
针对这项研究，AI B. Benson教授指出，结直肠癌腹膜转移患者是否需要接受HIPEC，重点在于合适患者的选取，根据PCI评分和转移部位的不同采取相应的治疗手段。
对于PCI评分为11-15分的患者，患者更能从HIPEC中获益。对于PCI评分大于15的患者，可能并不适合进行HIPEC。
AI B. Benson教授表示，在未来的临床中，他本人会更慎重考虑CRS是否加用HIPEC，对于组织学低分化或恶性程度相对较低的患者，他会倾向于加用HIPEC治疗。
尽管这项研究结果目前还不能改变临床实践，但它对结直肠腹膜转移的治疗提供了一个很好的再思考机会。
CRS HIPEC治疗仍需进一步标准化和具体化，比如是否需要对转移患者行预防性HIPEC，以及对高危的原发性结直肠癌行预防性HIPEC？另外，不可切除的腹膜转移仍是治疗的难点，未来还需要更多的临床研究确证。
VALENTINO研究：RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）一线FOLFOX联合帕尼单抗（Pan）序贯5-FU联合帕尼单抗或帕尼单抗单药维持治疗比较
目前，对于RAS野生型mCRC，化疗±贝伐珠单抗诱导治疗4-6个月后，降低化疗强度进行维持治疗是基于循证证据的选择；而在许多双药联合抗EGFR单抗的大型Ⅲ期临床研究中，治疗计划是原方案直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
基于抗EGFR单抗的诱导方案治疗后，关于维持治疗作用的相关数据仍很少。
VALENTINO研究是探索在FOLFOX4联合帕尼单抗治疗4个月后，用单药帕尼单抗维持治疗是否非劣于5-FU/LV联合帕尼单抗维持治疗。
该研究共纳入RAS野生型未经治疗的不可切除mCRC 患者224例，按1:1随机分配到5-FU/LV联合帕尼单抗维持组（A组）和帕尼单抗维持组（B组）。
主要研究终点是10个月的PFS率，如果在分层Cox模型中估计的危险比的单侧90%置信区间的上限＜1.515，帕尼单抗单药组劣效于5-FU/LV 帕尼单抗组的零假设则将被拒绝。
5-FU/LV联合帕尼单抗PFS优于帕尼单抗
5-FU/LV联合帕尼单抗维持治疗相比帕尼单抗单药维持，显著改善患者PFS（中位PFS 13.0个月vs. 10.2个月），HR=1.55 (95%CI 1.09-2.2，超过1.515)，10个月PFS率分别为62.8%和52.8%。
5-FU/LV联合帕尼单抗持续应答时间更长
另外，5-FU/LV联合帕尼单抗维持治疗相比帕尼单抗单药维持，持续应答时间更长（12.6个月 vs. 9.8个月）。
安全性可控
维持治疗期间，5-FU/LV联合帕尼单抗的不良反应发生率更高一些，但在可耐受和管控的范围内。
研究总结：
RAS野生型mCRC患者在 FOLFOX联合帕尼单抗诱导4个月后达到疾病控制，帕尼单抗单药维持在PFS上可能劣效于5-FU联合帕尼单抗维持治疗；
5-FU/LV联合帕尼单抗维持治疗的疗效在主要的亚组中均没有差异；
两个治疗组的安全性均可控制；
该研究正在进行的转化研究可能会为个体化治疗提供最佳维持治疗策略。
AI B. Benson教授评述
AI B. Benson教授表示，维持治疗需考虑患者意愿，对于停用奥沙利铂的患者，5-FU/LV联合帕尼单抗维持可能是一种备用的选择；
另外对于目前临床一线中常用的FOLFIRI治疗方案，随着治疗的进行，伊立替康会引起患者严重的乏力反应，因而在后续的治疗中，去掉伊立替康，换用5－FU/LV联合帕尼单抗维持治疗也是可行的方案之一。
血浆HER2（ERBB2）基因拷贝数预测转移性结直肠癌HER2-靶向治疗疗效
HER-2靶向药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和兔疫偶联药物。这些药物已被批准用于治疗乳腺癌和胃癌。
在结直肠癌中曾进行过曲妥珠单抗联合伊立替康的抗肿瘤作用研究，但由于样本量小、未筛选患者，该研究并未得出明确结论。
而在HER2阳性mCRC患者来源的异种移植物模型（PDXs）中进行抗HER2治疗的临床前试验发现：HER2阳性mCRC- PDXs对拉帕替尼联合曲妥珠单抗双重阻断HER-2治疗敏感，而对其中任一种药物的单独阻断不敏感。这些发现促使了HERACLES试验研究的开展。
HERACLES研究一项拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗ERBB2阳性难治性mCRC的开放、Ⅱ期临床研究，所有入组患者均为组织学证实的mCRC，KRAS 2号外显子野生型的患者，至少存在一个可测量病灶。
HER2阳性定义为大于50％肿瘤细胞HER2 IHC(3＋)，或者大于50％肿瘤细胞IHC为(2＋)且HER2：CEP17比值＞2。
应用qRT-PCR方法检测HER2组织拷贝数，用于相关性研究。
研究将对客观反应率、无疾病进展时间、最佳总反应率和缓解持续时间进行评价。
HERACLES研究目的：
探索肿瘤异质性对治疗反应的影响；
明确ERBB2基因拷贝数变异（CNV）的界值；
明确应用 Guardant360平台检测血浆ERBB2扩増的敏感性和阳性预测值；
评估ERBB2血浆拷贝数（pCN）对治疗反应的预测能力。
如何在血液中检测基因拷贝数变异（CNV）？
令人头疼的是，与点突变恰好相反，CNV信号在循环中无法与野生型等位基因进行区分。
因而在这项研究中，研究者应用Guardant360体系在多种类型肿瘤中回顾性检测了2460例ERBB2扩增的血浆样本，以明确HERACLES试验患者肿瘤ERBB2扩增界值。
最终，在＞97%的样本中，Guardant360精确检测到ERBB2拷贝数。
100%的治疗前血浆样本的pCN绝对值≥2.4。
ERBB2血浆拷贝数与最佳客观缓解率相关
校正后的ERBB2血浆拷贝数与最佳客观缓解率存在相关性。
HER2基因拷贝数与PFS相关
HER2基因拷贝数与PFS存在相关性。
研究结论：
Guardant360可从HERACLES研究mCRC病例中检测到＞97％的ERBB2扩增；
2.4作为ERBB2绝对血浆拷贝数界值，可从HERACLES队列中100％检测出意向治疗人群；
校正后的ERBB2血浆拷贝数和组织拷贝数（qRT-PCR）之间存在强相关性；
血浆基因型检测能够精确检出ERBB2扩増的CRC患者，血浆拷贝数与客观缓解率和PFS存在相关性，可用于预测其对抗HER2治疗的疗效。
AI B. Benson教授评述
AI B. Benson教授表示：这项研究是精准治疗的一个进步，对于HER2阳性的mCRC患者，未来或许可以采用液态活检的手段来预测患者的治疗疗效。
HER2过表达作为结直肠癌的一个亚组，在不同生物学特性的mCRC患者中，比例并不相同。在未经选择的CRC人群中，HER2阳性的比例大约为2.7%；而在KRAS野生型的CRC患者中，HER2阳性的比例占到13.6%；在KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA四野型CRC患者中，HER2阳性比例则更高。
当HER2扩增之后，患者对抗EGFR治疗会出现不敏感。这不仅提示我们，对于HER2阳性的患者，可以考虑采用抗HER2治疗，也促使我们反思，对这部分人群，是否还有必要给予抗EGFR治疗？
该研究的重要之处在于，它提出结直肠癌中，我们可以筛选合适的人群进行合适的治疗，但何时为最佳筛选时机，是在确诊之时，还是在有基因富集的疾病进展时？还有待进一步明确。
另外还有很多其他问题仍需要解决和细化，比如二代测序是否为最佳平台？是否需要检测其他突变/信号通路，避免对现有治疗方案耐药等等。
未来尚需更大样本的队列研究进行验证和讨论。
（本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。）
