基于该包含17个基因标签的评估模型,可有效从初治的IGHV未突变慢性淋巴细胞白血病人群中、识别出能够从一线FCR免疫化疗实现生存获益的患者。
在临床上,慢性淋巴细胞白血病(CLL)的临床进程及预后个体差异明显。既往研究表明,氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗(FCR)的化学免疫疗法已经成为CLL的一线治疗方案,并显著改善了患者的无进展生存期和总体生存期。
然而在实现较长生存期获益的患者中,患者往往具有年轻(年龄<65岁)、无伴发病、慢性淋巴细胞白血病细胞呈IGHV体细胞突变,而不含del(11)(q22-23)、del(17)(p13.1)等高危细胞遗传学异常等特点。
因此,为了更加深入识别出从FCR方案中显著获益的患者特征,来自美国、德国等地的研究学者试图从基因表达层面进行探究,并开展了一项多中心、回顾性研究。相关研究结果发表在近期The Lancet Oncology杂志上,现介绍如下。
研究方案
研究人员纳入2000年-美国安德森医学中心慢性淋巴细胞白血病成人初治患者,且接受至少3个疗程FCR方案,作为研究和训练队列(MDACC队列)。此外,还纳入德国CLL8研究中IGHV未突变的初治CLL成人患者作为验证队列(CLL8队列)。
基于病历数据,研究人员收集患者的外周血检验结果、IGHV体细胞突变状态以及ZAP70基因表达等结果,并采用单变量Cox风险分析等统计学方法,探究基因表达结果与患者无进展生存期之间的相关性。
研究结果
MDACC队列共纳入101例患者,中位随访期为146.5个月,中位确诊年龄56岁,男性76例(75%)。在治疗方案上,61例接受FCR标准方案,40例接受利妥昔单抗加强的FCR方案,所有患者均接受至少3个疗程,79例(78%)接受6个疗程。
在治疗效果上,98例(97%)实现临床缓解,包括84例(83%)完全缓解,14例(14%)部分缓解,2例(2%)未缓解,1例(1%)随访数据缺失。至随访结束时,63例(62%)病情进展或死亡,包括病情进展49例(49%),死亡42例(42%),中位疾病进展期为92.4个月,中位无进展生存期为66.6个月。
CLL8队列共纳入109例患者,中位随访期73.4个月,中位总体生存期为80.8个月, 中位疾病进展期46.5个月,中位无进展生存期为42.4个月。至随访结束时,73例(76%)出现病情进展或死亡,包括病情进展77例(71%),死亡46例(42%)。
基于MDACC队列数据,研究人员从726个候选基因中,采用集落分析方法,再结合相关临床指标,建立了一套包含17个基因标签的预测模型,可有效预测IGHV未突变患者中、哪些人将可能从一线FCR化疗方案实现长期缓解获益。
其中,17基因表达标签包括如下基因:序号缩写全称
1OSBPL5Oxysterol-binding protein like-5
2MSI2Musashi RNA-binding protein 2
3KSR2Kinase suppressor of RAS2
4NME1NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 1
5SLC35A4Solute carrier family 35 member A4
6TXNThioredoxin
7LAG3Lymphocyte activating 3
8ZNHIT1Zinc finger HIT-type containing 1
9PDE8APhosphodiesterase 8A
10RGS10Regulator of G-protein signalling 10
11TSPOTranslocator protein
12CRLF3Cytokine receptor-like factor 3
13DCAF12DDB1 and CUL4-associated factor 12
14ADSLAdenylosuccinate lyase
15AQP1Aquaporin 1 (Colton blood group)
16GRNGranulin
17TTC38Tetratricopeptide repeat domain 38
在可靠性分析上,该模型在MDACC队列中的风险比(HR)为3.83。在CLL8队列中,研究人员进一步评估了该模型的可靠性,在预后不佳与预后中等的比较中(见图1),该模型致因特异性风险比(cause-specific hazard ratio)为1.90,中位至疾病进展时间分别为39和59个月。
图1根据17个基因的预后模型将接受FCR方案的IGHV未突变患者预后进行分层 (A)MDACC队列中66例IGHV未突变患者进展的发病率 (B)CLL8队列109例IGHV未突变患者进展的发病率
研究结论
综上,研究人员认为,基于该包含17个基因标签的评估模型,可有效从初治的IGHV未突变慢性淋巴细胞白血病人群中、识别出能够从一线FCR免疫化疗实现生存获益的患者。
为了进一步评估该基因标签的可靠性和准确性,研究人员拟开展相应的前瞻性研究,并比较FCR免疫化疗方案与其他可替代方案之间的差异。
编译及审校组成员
审校及组稿
许壁榆
东莞市人民医院 医师
编 译
郭淑芬
东莞市人民医院 医师
参考文献:
Herling CDet al.Lancet Oncol. Nov;20(11):1576-1586. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30503-0. Epub Sep 30.
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