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今天，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）公司联合宣布，PARP抑制剂奥拉帕利（利普卓）已被美国FDA批准作为接受含铂一线化疗方案至少16周病情仍未进展、携带有害或疑似有害生殖系BRCA突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌成人患者的一线维持治疗。批文同时规定，需要采用FDA批准的伴随诊断进行基因检测以选择接受奥拉帕利治疗的患者。利普卓是目前唯一一款获批治疗携带生殖系BRCA突变的转移性胰腺癌患者的PARP抑制剂。
本次批准是遵循美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）于12月17日针对利普卓在此适应证中的建议，并基于ASCO年会上报告并同步发表于《新英格兰医学杂志》的关键性Ⅲ期POLO临床研究的结果。该研究在gBRCA突变的转移性胰腺癌患者中，证实奥拉帕利一线维持治疗较安慰剂显著改善主要终点无进展生存期（PFS）。
阿斯利康肿瘤事业部执行副总裁Dave Fredrickson表示：“胰腺癌侵袭性强，过去几十年间其治疗进展有限，晚期胰腺癌患者的预后一直很差。奥拉帕利是根据生物标志物选择的晚期胰腺癌患者中唯一批准的靶向药物。”
MSD研究实验室高级副总裁和全球临床开发主管兼首席医学官Roy Baynes表示：“ 奥拉帕利体现了MSD和阿斯利康对推进包括转移性胰腺癌在内的各种挑战性癌症的治疗的承诺。奥拉帕利的扩大批准对患者而言是一个重要的里程碑，并支持生殖系BRCA检测对这种患者的价值。”
POLO试验的联合首席研究员兼芝加哥大学医学教授Hedy L. Kindler说：“今天基于POLO结果奥拉帕利的获批为临床医生提供了重要的一线维持治疗选择，生殖系BRCA突变的转移性胰腺癌患者的PFS获益几乎翻了一番。”
胰腺癌行动网络（PanCAN）总裁兼首席执行官朱莉·弗莱什曼（Julie Fleshman）表示：“长久以来，转移性胰腺癌患者一直在寻求针对这一毁灭性疾病的新疗法。奥拉帕利今天获批，为生殖系BRCA突变的转移性胰腺癌患者提供了令人兴奋的新治疗选择。”
关于胰腺癌
胰腺癌是一种致死性的癌症，在全球的发病率位居第十二，死亡率位居第七。医疗需求远未被满足。在常见的癌症中，胰腺癌的生存率最低，几乎在每个国家的5年生存率均只有个位数（几乎每个国家都为2%~9％）。，全球约有460000例新发病例。由于患者在早期阶段通常没有症状，或者症状可能为非特异性，因此一旦发现往往已无法治愈。大约80％的胰腺癌患者在疾病转移时被确诊，这些患者的平均生存期不到1年。数十年来胰腺癌在诊断和治疗方面几乎没有任何进展。胰腺癌的当前治疗方法包括手术（只有大约10％~20％的患者可手术）、化疗和放疗，迫切需要更有效的治疗选择。
关于POLO
POLO是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组携带gBRCA突变的转移性胰腺癌患者，已接受过≥16周的一线含铂治疗且疾病未进展。患者按3∶2随机分配至奥拉帕利（片剂，300 mg bid）维持治疗组或安慰剂组。在最后一次含铂化疗后4~8周开始治疗，持续至研究者评估的进展或出现不可接受的毒性。主要终点是盲法独立中心评价（改良RECIST 1.1）的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、第二次疾病进展时间、总缓解率和健康相关生活质量。结果显示，奥拉帕利较安慰剂显著延长PFS近1倍，中位PFS分别为7.4个月和3.8个月，结果兼具统计学和临床上的双重意义。疾病进展或死亡的风险降低了47％（HR0.53，95％CI 0.35~0.81，P= 0.0035）。在一系列具有临床意义的研究终点中，奥拉帕利维持治疗的获益在各个具有临床意义的终点中一致。在基线时具有可测量病灶的患者中，23％的患者对奥拉帕利治疗有反应，而安慰剂中这一比例为12％（优势比为2.30；95％CI 0.89~6.76）；在治疗时间超过2年的患者中，中位治疗持续时间为24.9个月（95 ％ CI 14.8个月~至无法计算），安慰剂组为3.7个月（95％CI 2.1个月~无法计算）。次要终点方面，中期分析显示，奥拉帕利组的OS为18.9个月，安慰剂为18.1个月，差异未达统计学显著性（HR= 0.90，P= 0.68）。
奥拉帕利在POLO研究中的安全性和耐受性与先前临床研究中观察到的一致。最常见的不良反应包括疲劳（60％）、恶心（45％）、腹痛（34％）、腹泻（29％）、贫血（27％）、食欲下降（25％）、便秘（23％）、呕吐（20％）等。23％的患者因不良反应导致奥拉帕利减量，6％的患者停止治疗。
根据POLO研究的结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南于7月更新，推荐奥拉帕利作为gBRCA突变胰腺癌患者的维持治疗。
同时，在美国，将根据FDA批准的伴随诊断BRACAnalysis CDx（一种检测BRCA1或BRCA2基因突变的基因检测），选择符合条件的转移性胰腺癌患者进行治疗。BRACAnalysis CDx由Myriad Genetics，Inc.拥有并商业化。
关于BRCA突变
BRCA1和BRCA2（乳腺癌易感基因1/2）是人类基因，可产生负责修复受损DNA的蛋白质，并在维持细胞的遗传稳定性中发挥重要作用。当这些基因中的任何一个发生突变或改变时，其蛋白质产物要么无法生成，要么无法行使正常的功能，使得DNA损伤可能无法正确修复，细胞变得不稳定。结果，细胞更有可能产生其他遗传变异，从而导致癌症。
关于奥拉帕利
奥拉帕利是一款“first-in-class”PARP抑制剂，它靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死“原理杀伤癌细胞。
目前，奥拉帕利已在包括欧盟在内的65个国家/地区获批铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，无论BRCA状态如何。美国、欧盟、日本、中国和其他几个国家/地区已批准奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌铂类化疗后的一线维持治疗。在包括美国和日本在内的44个国家/地区中，该药物还被批准用于先前经化疗的gBRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌；在欧盟，还包括局部晚期乳腺癌。
参考文献
1. /media-centre/press-releases//lynparza-approved-in-the-us-as-a-1st-line-maintenance-treatment-of-germline-brca-mutated-metastatic-pancreatic-cancer-3012.html
2. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. Jun 2.
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【快讯】奥拉帕利获FDA批准胰腺癌一线维持治疗适应证 “癌中之王”迎来首款基于分子分型的靶向治疗药物...
