结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是世界上最常见的癌症之一。结直肠癌的发生和发展涉及遗传、表观遗传和环境因素之间复杂的相互作用，其中环境因素是结直肠癌的主要触发因素。
新的证据表明，肠道微生物可能是促进结直肠癌发展的一个重要环境因素。大规模的宏基因组学研究表明，结直肠癌患者的粘膜和粪便微生物群组成与健康个体不同。微生物失调在结直肠癌的病因学中发挥着重要作用，已被证明可调节结直肠癌的病理功能，包括细胞增殖、凋亡和免疫应答。一些“驱动”细菌，如产肠毒素的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和核梭菌(F. nucleatum)已被发现与结直肠癌的发生有关。这些微生物可以通过与宿主癌细胞直接相互作用、分泌致癌毒力因子或产生致癌微生物代谢产物来促进肿瘤的生长。因此，结直肠癌相关驱动菌的鉴定和鉴定具有重要的意义。从结直肠癌患者粪便和粘膜样本的宏基因组分析显示，厌氧菌(P. anaerobius)选择性富集于结直肠癌患者粪便和粘膜，但其促进肿瘤发生的作用和分子机制尚不清楚。9月9日，香港中文大学的研究人员在Nature Microbiology杂志发表了题为：Peptostreptococcus anaerobius promotes colorectal carcinogenesis and modulates tumour immunity的研究论文。该研究探讨了厌氧菌对小鼠结直肠癌自发形成和发展的影响及其分子机制。研究发现厌氧菌在ApcMin/ 小鼠（一个自发性CRC的小鼠模型）中促进结直肠癌的发展。厌氧菌通过其表面蛋白PCWBR2直接与上皮细胞受体整合素α2 /β1相互作用，启动PI3K-Akt-NF-κB级联信号通路, 从而促进细胞增殖和促炎症免疫微环境。封闭PCWBR2和整合素α2 /β1之间的相互作用可以阻止厌氧菌介导的ApcMin/ 小鼠的结直肠癌发生。因此,该研究证实了厌氧菌在小鼠体内的致癌潜能，阐明了厌氧菌与结肠上皮细胞作用促进细胞增殖和调节免疫微环境的机制, 表明了PCWBR2-整合素α2 /β1的相互作用可以作为一个潜在的结直肠癌药物靶点。
研究过程中，为了鉴定与结直肠癌相关的微生物种类，研究人员分别使用宏基因组和16S重组DNA测序对结直肠癌粪便和粘膜微生物区进行了两次大规模表征。研究人员发现了在结直肠癌或腺瘤中富集的菌株，包括已知的结直肠癌相关的核梭菌和口腔消化性链球菌。此外，研究人员还发现厌氧菌是一种选择性富集于结直肠癌患者粪便和粘膜的细菌。厌氧菌是一种革兰氏阳性厌氧菌，通常存在于口腔和肠道中。研究人员也进一步证明了厌氧菌可以促进用偶氮甲烷治疗的小鼠的结肠发育不良，这种厌氧菌可诱导胆固醇生物合成以促进结肠细胞增殖。然而，厌氧菌在自发性结直肠癌中的作用及其驱动肿瘤发生的分子机制尚不清楚。
接下来，在自发性结直肠癌小鼠模型ApcMin/ 中，研究人员发现，厌氧菌无论在肿瘤的多样性还是大小上都显著促进结直肠肿瘤的发生。厌氧菌在ApcMin/ 小鼠结肠肿瘤区有特异性聚集，提示其可能与结直肠癌细胞相互作用。与体内观察一致，体外实验发现，厌氧菌对结肠上皮细胞有很强的粘附能力。细菌粘附和定殖常常是促进肿瘤生长的先决步骤。
紧接着，研究人员鉴定出了一种厌氧菌表面蛋白-PCWBR2，它直接与结直肠癌细胞表面上皮受体整合素α2 /β1相互作用，启动PI3K-Akt-NF-κB级联信号通路, 从而促进细胞增殖和促炎症免疫微环境。封闭PCWBR2和整合素α2 /β1之间的相互作用可以阻止厌氧菌介导的ApcMin/ 小鼠的结直肠癌发生。
总之, 该研究确定了厌氧菌其表面蛋白PCWBR2直接与整合素α2/β1相互作用，启动一个致癌PI3K-Akt-FAK级联促进肿瘤细胞增殖,而与此同时重塑肿瘤免疫为环境促进肿瘤发生。
该研究还表明，阻断整合素介导的信号转导可能是一种有效的方法来灭活厌氧菌，可作为结直肠癌的预防或治疗得潜在手段。
通讯作者介绍
于君，女，香港中文大学终身教授、博士生导师，长江学者讲座教授，香港中文大学医学院消化道肿瘤实验中心主任。长期致力研究消化道及肝脏病变、肿瘤的形成机理，从而研究出更准确和有效的检测、预防和治疗方法。
于君教授已发表SCI研究论文近300篇，包括: Nature、Cancer Cell、Cell Metablism、Nature Microbiology 、J Clin Oncol、J Clin Invest、Mol Cell、Gastroenterology、Hepatology、Gut等数十篇。担任十余种世界著名医学期刊编委。
曾获香港中文大学杰出研究学者奖、三次获颁国家教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学奖一等奖、三次获颁国家科技技术进步奖、国家自然科学奖二等奖，美国胃肠病学会肿瘤研究导师奖、何梁何利基金科学与技术奖等。
论文链接：
/articles/s41564-019-0541-3
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