导读
本病例内容已获得科学技术文献出版社授权使用
病例简介
患者女性，14岁。主诉“行走困难1年”。患者1年前出现行走困难，双下肢僵硬，弯腿困难，行走速度减慢。症状逐渐加重，逐渐出现双上肢僵硬，活动不灵活，精细动作差，双手不自主抖动，写字困难。3个月前出现言语稍含糊。以上症状晨起轻，下午傍晚症状加重，休息后症状有所缓解。发病以来睡眠可，无嗅觉障碍，无体位性头晕，大小便正常。曾就诊于外院，考虑＂肌张力障碍＂，给予巴氯芬治疗，疗效不明显，为求进一步系统治疗，来我科就诊，以＂锥体外系综合征“ 收入院。
既往史：体健，无家族类似病史。
个人史：患者足月顺产， 无出生窒息史。生长发育与同龄人无明显差异，发病前学习、体育成绩可。否认服用抗精神病药物及一氧化碳中毒史。
入院查体
神经系统专科查体：（14时） 神清， 言语稍含糊，时间、地点、人物定向力正常，记忆力、计算力正常， 颅神经检查未见异常。四肢肌力5级， 双下肢肌张力明显增高， 双上肢肌张力轻度增高，双上肢可见姿势性震颤， 四肢腱反射偏活跃，双侧巴氏征阴性。双侧指鼻、跟膝胫试验稳准，轮替动作慢，闭目难立征阴性。颈软，无抵抗。双侧针刺觉及音叉振动觉对称。颈软，脑膜刺激征阴性。行走速度缓慢，右下肢拖地，躯干稍左偏。后拉试验阴性。
实验室检查
➤血常规、尿常规、粪常规、凝血全套、甲状腺功能、生化全套、蛋白电泳、抗链球菌溶血素O试验、类风湿因子、糖化血红蛋白、血液系统检查正常。
➤血清铜蓝蛋白：正常范围。
➤头颅MRI：未见明显异常。
➤多巴丝肼（美多芭）62.5mg 测评：2小时自评症状改善90%。
➤DYT5 （GCH1） 基因：存在致病性点突变。DYT5基因exon 4序列异常，第538位碱基由C突变为C/T（图12-1）， 该突变导致基因180号密码子由CAA 变成CAA/TAA， 该突变为未报告的SNP位点， 编码的氨基酸发生变化， 由谷氨酰胺变为谷氨酰胺和终止密码子。
诊断
定位诊断
➤ 锥体外系（黑质－纹状体系统）
➤ 患者临床表现为行走困难，双下肢僵硬， 运动迟缓，双上肢僵硬，精细动作差，伴双手不自主抖动，写字困难，近期出现构音障碍。查体：神志清楚， 言语稍含糊， 四肢肌力正常， 双下肢肌张力明显增高， 双上肢肌张力轻度增高， 双上肢可见姿势性震颤， 四肢腱反射偏活跃， 双侧病理征阴性。共济可，轮替动作慢。行走速度缓慢，右下肢拖地，躯干稍左偏。后拉试验阴性。上述表现符合锥体外系受累表现，符合运动减少-肌张力增高症候群，定位于锥体外系的黑质-纹状体系统。
定性诊断
诊断结果：多巴反应性肌张力障碍
诊断依据：患者青少年女性， 隐匿起病，慢性进展性病程，临床表现为行走困难、肢体僵硬，运动迟缓， 书写困难。查体可见四肢肌张力增高，运动迟缓，行走右下肢拖地，躯干稍左偏，符合帕金森综合征-肌张力障碍综合征的诊断。患者对小剂量左旋多巴反应佳，DYT5（GCH1）基因存在致病突变，该突变导致编码的氨基酸发生变化，由谷氨酰胺变为谷氨酰胺和终止密码子。因此诊断为多巴反应性肌张力障碍。
多巴反应性肌张力障碍诊断标准
诊断依赖病史体征，目前多采用Segawa 和Nygaard 的标准：
（1）儿童期起病，成年期起病少见；
（2）女性患者较多见；
（3）临床表现以肌张力障碍为主，儿童期多以一侧下肢或足部的肌张力障碍、步态异常、震颤等为首发症状，成年发病者多以帕金森病样表现为首发症状；
（4）症状多有明显的晨轻暮重现象；
（5）小剂量多巴制剂有明显疗效，长期服用无明显不良反应；
（6）有阳性家族史，大部分患者常染色体显性遗传，少数呈隐性遗传，部分病例呈散发性；
（7）如未经多巴制剂治疗，肌张力障碍在15岁以前进展较快，随后进展减慢，到30岁左右相对稳定。其中（5）为临床多巴反应性肌张力障碍的必备条件。
治疗过程
患者入院后给予多巴丝肼62.5mg 测评，自评最大改善率90%。此后给予多巴丝肼62.5mg， 每日 1次，1天后患者症状大部分缓解，1 周后行走困难基本消失，患者可正常生活。
讨论与分析
病例分析
（1） 青少年女性，隐匿起病，慢性进展性病程。
（2） 以行走困难、肌肉发僵， 躯干轻度异常姿势，伴双上肢姿势性震颤为主要表现，症状存在日间波动性，表现为晨轻暮重。
（3） 体检显示：（14时） 言语稍含糊，四肢肌力5级，双下肢肌张力明显增高， 双上肢肌张力轻度增高，双上肢可见姿势性震颤，双侧指鼻、跟膝胫试验稳准，轮替动作慢，闭目难立征阴性。行走速度缓慢，右下肢拖地，躯干稍左偏。后拉试验阴性。
（4） 小剂量多巴丝肼（62.5mg） 症状存在戏剧性改善。
（5 ） DYT5 （GCH1） 基因：Exon 4序列异常，第538 位碱基由C突变为C/T，该突变导致基因180号密码子由CAA 变成CAA/TAA，编码的氨基酸发生变化，由谷氨酰胺变为谷氨酰胺和终止密码子。
♦ 诊疗思路 ♦
患者青少年女性，临床主要症状为帕金森综合征，伴肌张力障碍，诊疗思路应从青少年帕金森综合征鉴别诊断入手。
目前将起病年龄<21岁定义为青少年帕金森综合征是一种临床表现，多种疾病均可出现帕金森综合征。
青少年帕金森综合征原因众多，主要包括以下：
1. 遗传性帕金森病
Parkin、PINK 1、PARK7 基因突变是导致青少年帕金森综合征的常见遗传性因素，呈常染色体隐性遗传。
➤ Parkin基因又称PARK2，呈常染色体隐性遗传，位于6q25.2-27，全长500kb，是早发性PD的常见致病基因。无论有无家族史，Parkin基因突变在早发性PD 患者均可出现。
➤ PINK1 又称PARK6， 基因定位于lp35- p36 ， 含有8个外显子，全长1.8kb，呈常染色体隐性遗传，编码四硝酸戊四醇（酯）戊四硝酣诱导激酶1（PINK蛋白）。PINK1突变在遗传性青少年帕金森综合征中排第二位，约占1%~9%。患者病情缓慢进展，对左旋多巴有效，初期可有肌张力障碍。
➤ PARK7即DJ-1，最早在欧洲两个早发性PD 家系中发现，呈常染色体隐性遗传，约占青少年帕金森综合征的1%~2%。DJ-1基因位于1p36.2-36.3，含有7个外显子，全长24kb，其突变类型多样，包括错义突变、截短突变、剪切位点突变、外显子重排突变等。
2. 其他遗传和变性病
包括多巴反应性肌张力障碍、肝豆状核变性、亨廷顿舞蹈病、脊髓小脑性共济失调、快速起病肌张力障碍-帕金森综合征、神经棘红细胞增多症、线粒体疾病、神经元核内包涵体病、Gaucher氏病。
3. 感染、免疫疾病引起的青少年帕金森综合征
包括系统性红斑狼疮、感染性疾病等可继发帕金森综合征。系统性红斑狼疮（SLE） 是一种可累及全身各种组织及脏器的自身免疫性疾病，出现中枢神经系统病变称为狼疮性脑病（NPLE）。以帕金森综合征为主要临床表现的NPLE罕见。系统性红斑狼疮所致青少年帕金森综合征主要表现为少动-僵直和震颤。其他SLE导致的神经系统症状包括癫痫、精神症状、颅神经麻痹等。
NPLE临床表现复杂， 主要表现形式有3 种：
（1）器质性脑综合征（ORS）；
（2）癫痫发作；
（3）脑血管意外。
ORS 的临床特征为早期表现为识别、记忆、定向障碍，继之出现精神异常、兴奋或抑郁，严重者发展为木僵或昏迷；癫病发作形式多种多样，以全面性强直阵挛发作最为常见和最为严重；脑血管意外的表现形式主要为血栓形成或出血。儿童患者可表现为少见的舞蹈症；表现为帕金森综合征者罕见。
4. 结构性病变、中毒、药物等引起的青少年帕金森综合征
结构性病变包括肿瘤、脑积水、卒中、脑桥外髓鞘溶解等。脑肿瘤的放射疗法也会出现帕金森综合征。可导致青少年帕金森综合征的毒物包括一氧化碳、甲醇、甲苯、氯化物、锰等。药物性帕金森综合征指一类阻断突触后多巴胺受体的药物引起的帕金森综合征。主要药物包括多巴胺受体阻滞剂、抗抑郁药、多巴胺耗竭药物、钙拮抗剂、抗心律失常药物。
多巴胺受体阻滞剂是药物性帕金森综合征最为常见且最具有代表性的药物，多巴胺受体阻滞剂通过阻断中脑边缘系统通路和中脑黑质通路来发挥抗精神病作用， 通过阻断黑质纹状体通路的多巴胺受体来减退多巴胺功能。多巴胺受体阻滞剂包括吩噻嗪类药物、丁酰苯类、苯甲酰胺衍生物。药物性帕金森综合征在症状方面类似于帕金森病，药物性帕金森综合征一般在给药后的120-180天出现症状，服药1 年以上者差异显著。停止服用药物之后，帕金森综合征患者的临床症状有所好转，继续应用则会使得帕金森综合征患者临床症状加重。
