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肝癌的免疫治疗时代，卡瑞利珠单抗值得更多期待！
11月22日，第三届中国医师肝癌学术大会暨广东省肝癌学术大会暨第六届肝癌门静脉癌栓高峰论坛在广州举行。大会汇集了国内外的多位院士和众多专家学者，各位行业翘楚结合临床经验、针对肝癌的基础科研以及临床诊疗发表了极具价值的专题报告。大会上，由中国医师协会主办，恒瑞医药协办的 “肝癌诊疗新进展巡讲——肝癌免疫大讲堂”成功举办，会议从药物作用机制、药理检测、人群筛选以及药效评估等多方面、全方位聚焦了肝癌免疫治疗的进展。
众专家齐聚免疫大讲堂，
共论肝癌免疫新动向
四川大学华西医院的李秋教授和南方医科大学南方医院的刘莉教授作为大会主席与国内著名肿瘤专家们齐聚一堂，在肝癌免疫大讲堂共同为听众奉上了一场学术盛筵。
李秋教授
刘莉教授
上半场讨论环节主持人甄作均教授（佛山市第一人民医院，左）和刘莉教授（右）
▍多组学让PD-1抗体治疗更精准
中山大学肿瘤医院生物治疗中心的张晓实教授聚焦热点，分享了PD-1抗体临床应用的热点问题。张教授高度评价了PD-1抗体的卓越效果：以长效、广谱、可调节性高度概括了优势；同时也辩证地说明PD-1抗体仍有许多待解决的问题，例如生物标记物的探索、免疫不良反应的处理、疗效评估等。张教授认为，多组学分析是优化PD-1抗体治疗的拐杖：我们可通过二代测序/组化分析识别更精准的患者。
张晓实教授
▍“免疫治疗+”是肝癌治疗的未来趋势
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的杨寒朔教授详细介绍了免疫治疗的作用机制，杨教授以肿瘤免疫治疗的历史开篇，对PD-1/PD-L1的治疗机理进行了深入剖析。他提到：PD-1抗体反应率与T细胞浸润、突变负荷、PD-1表达等因素显著相关；PD-1阳性的T细胞是对肿瘤有反应的T细胞，PD-1在激活的T细胞中高表达，与之相反的是，PD-L1阳性率无法预测PD-1/PD-L1的治疗反应。
杨教授总结道，免疫治疗的趋势将会是联合治疗：依据个体免疫状态评估后实行的多学科综合个体化免疫治疗将使丧失手术机会的肝癌患者重获长期生存的希望。
杨寒朔教授
▍卡瑞利珠单抗更安全、抑瘤作用更强
中山大学肿瘤防治中心的李苏教授分析了现有PD-1/PD-L1单抗药代动力学、结构、结合位点的异同。从有效性上来看，卡瑞利珠单抗受体占有率高，亲和力强，具有极高的抗肿瘤活性，另外卡瑞利珠单抗促进T细胞释放干扰素γ（IFNγ）能力强，抑瘤作用确切；从安全性来看，卡瑞利珠单抗半衰期短，且无抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、 抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP），除反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）外其他免疫相关不良事件（irAEs）总体发生率低，安全性更好。
李苏教授
▍免疫联合治疗已逐渐成为晚期肝癌治疗的趋势
中山大学附属第一医院肿瘤科的李鹤平教授通过一例不可切除肝细胞癌综合治疗的典型病例分享强调了肝动脉化疗栓塞（TACE）和消融在不可切除肝癌治疗中的重大意义，并提出：消融也应结合患者个体情况实施，同时需要结合靶向治疗和免疫治疗，多种手段并行的综合治疗才是不可切除的肝细胞肝癌的理想治疗手段。
目前，以免疫联合抗血管治疗的模式已经获得多项国际临床试验结果支持。卡瑞利珠单抗免疫联合阿帕替尼抗血管治疗晚期肝癌的II期临床研究已经完成，目前正处于III期临床研究中。作为国内首个开展国际多中心III期临床试验的PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼“双艾”方案结果值得期待。
李鹤平教授
下半场讨论环节主持人吴祥元教授（中山大学附属第三医院，左）和赵海涛教授（北京协和医院，右）
▍要关注患者临床特性因素，并根据驱动基因积极寻找与疗效相关参数
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心消化科的邱红教授辩证分析了激素和抗生素使用与免疫治疗疗效的相关性，驱动基因在免疫临床疗效预测中发挥的作用可能因癌种不同也要区别对待。
另外，邱教授也关注了患者营养状况评估对免疫治疗疗效的影响，她认为体重指数（BMl）偏低、少肌症、白蛋白球蛋白比偏低患者从免疫治疗中获益的可能性明显减少，从另一方面证实免疫治疗应在疾病早期介入更为合理。针对免疫治疗哪种营养评估方法更切实可行需更多研究证实。未来，不仅要关注患者一般临床情况，还需要根据驱动基因积极寻找与疗效相关的预测因素，并进一步探索营养相关临床指标。
邱红教授
▍肝癌病因有差异，卡瑞利珠单抗更适合国人
郑州大学第一附属医院的宗红教授就肝癌免疫和抗病毒治疗展开了讨论，宗教授认为：我国肝细胞癌患者病因常伴有慢性肝炎病毒感染，在此状态下肿瘤微环境免疫更受抑制。乙肝病毒（HBV）可抑制T细胞介导的免疫，使肿瘤微环境处于进一步的免疫抑制状态，促进肝癌发展；丙肝病毒可减弱免疫细胞反应，促进肝癌细胞免疫逃避。多项国际研究显示，伴有病毒感染的肝癌患者PD-1免疫治疗更多获益，能够给患者带来生存获益。国内伴有病毒感染的肝癌患者需注意肝炎的管理，包括积极的抗病毒治疗、保肝利胆治疗，能够保障抗肿瘤治疗的顺利实施、给患者带来生存获益。
面对中西方肝癌的差异，卡瑞利珠单抗主要以中国人群为研究对象（83.4%患者HBV+），对既往接受过系统治疗的晚期肝细胞癌患者，将卡瑞利珠单抗作为二线及二线以上治疗的有效性高，安全性好。以国人为对象的临床研究更符合我们国家肝癌患者的特点，对于指导我国肝癌患者的后续治疗有着深远意义。
宗红教授
▍irAEs不可怕，妥善管理是关键
福建省肿瘤医院的郭增清教授从机制及特点展开分析，针对性地提出了常见irAEs的处理原则。郭教授谈到：irAEs是机体错误激活的针对正常组织细胞的免疫反应，具有发病率低；延迟发生，持续时间长的特点。不同PD-1/PD-L1的毒性谱不同，皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺的毒性常见，神经系统、心血管系统毒性较罕见，大部分可逆。其中，半衰期长的药物更易引起irAEs，而卡瑞利珠单抗半衰期更短，可减少免疫过度激活带来的不良反应，出现irAEs也更易恢复。
在处理irAEs时，应根据不良反应的严重程度决定后续治疗：1级可以继续用药+严密观察；2级应暂停用药并叠加使用小剂量激素；3级应暂停用药并联合大剂量激素；当患者处于4级不良反应则应立即停止用药并使用大剂量激素或其他免疫抑制剂。
郭增清教授
▍与时俱进，免疫治疗疗效评估仍需更多评价指标
浙江大学医学院附属第一医院的张晓琛教授聚焦了疗效评估领域，由于免疫检查点抑制剂已成为多种晚期癌症的首选疗法，而传统的WHO实体肿瘤评价标准已不能准确评价肿瘤免疫治疗中患者的疗效反应和生存获益情况，因此完善一套适合免疫疗法疗效评估的标准对于合理评价免疫治疗意义重大。
目前，临床有RECIST1.1 标准、irRECIST标准、iRECIST标准以及imRECIST标准可用于评估免疫治疗效果，但由于免疫治疗的特殊缓解模式发生概率较低，实践工作中仍将RECIST1.1 标准作为实体肿瘤疗效评价的主要标准，新提出的免疫疗效评价标准仅作为次要指南。由于各个指南标准不尽相同，目前都无法保证应用统一的标准，一定程度上限制了疗效评价标准的研究进程。因此免疫治疗疗效评估需要更多的评价指标，还需要更长的观察随访时间。
张晓琛教授
会议的最后，李秋教授对会议进行总结发言之后，中国医师学会肝癌专委会主任委员程树群教授也来到会场，并对本次学术讨论给予了高度评价和肯定。
程教授说：“肝癌是我国的常见病，深切危害着人民的健康。大量病人在发现时就已经失去了手术指征，因此肝癌的内科治疗成为的治疗的关键。据统计内科治疗占所有肝癌治疗份额的70%-80%。近些年免疫治疗在肝癌领域发展迅猛，层出不穷的新药让更多患者通过临床研究获得了真实获益，延长了生存时间。本次大会中各位专家的议题新颖且前沿，在回顾以往成就的同时也放眼未来，令我获益匪浅。我真诚的期待中国医师协会肝癌专业委员会内科学组可以越来越好，越做越精，不断进取，追求卓越。”
程树群教授
讨论环节
会议上下半场邀请了国内著名专家就肝癌免疫治疗给药时机、肝癌免疫联合治疗优势人群筛选两个问题展开讨论。
常志伟教授（郑州大学第一附属医院肿）、谢婵教授（中山大学附属第三医院）、张振峰教授（广州医科大学附属第二医院）、张震生教授（海南省人民医院）、陈展洪教授（中山大学附属第六医院）、王在国教授（东莞市人民医院）、赵卫峰教授（苏州大学附属第一医院）、杨雨教授（四川大学华西医院）现场精彩交流对话，从免疫治疗方面为我们多角度、多方位阐述了如何筛选优势人群的新观点、新见解。
会议上下半场讨论环节
小结
肝癌患者应用免疫治疗已经显示出了有前景的临床疗效，可以说免疫治疗时代的来临为肝癌患者带来了新的曙光。卡瑞利珠单抗作为我国自主创新的免疫治疗药物，现已递交晚期肝癌二线适应证申请，并有望成为中国第一个获批肝癌适应证的PD-1，期待卡瑞利珠单抗为中国肝癌患者带来更多的治疗选择和临床获益。
