《Insights Imaging》杂志11月8日在线发表美国Rochester大学医学中心的Alexander T. Kessler和Alok A. Bhatt撰写的综述《脑肿瘤治疗后影像改变和与治疗相关并发症的影像表现。Brain tumour post-treatment imaging and treatment-related complications》。（doi: 10.1007/s13244-018-0661-y.）
原发性和转移性脑肿瘤的影像非常复杂，并且严重依赖于先进的磁共振成像(MRI)技术。利用这些先进的成像技术对帮助临床医生确定肿瘤治疗开始后的反应至关重要。目前有许多治疗脑肿瘤的方法，每一种都可以显著显现治疗后脑瘤的影像学改变。此外，在标准治疗后影像学检查中识别几种常见的和不常见的治疗相关的并发症也相当重要。
对脑肿瘤治疗后的不同相关影像学表现作一综述，讨论现有的先进的磁共振影像技术和最常用于临床治疗的反应标准。本文还是一篇提供关于可在治疗后常规影像检查中发现的大量与治疗相关的并发症的综述，主要强调放射诱导的、化疗诱导的和手术后的实体。尽管治疗后脑肿瘤的放射学评估是相当具有挑战性的，但对现有的各种影像技术知识的了解可以帮助放射科医生区分治疗后反应和肿瘤进展，能在治疗中挽救病人避免不恰当的改变。此外，了解常见的治疗后在影像学上可以识别的并发症的相关知识，可以帮助放射科医生在预防病人并发症率和死亡率的方面发挥重要作用。
要点
·在许多低级别或浸润性胶质瘤中，对比增强并不能可靠地确定肿瘤的范围。
·动态敏感性对比增强(DSC)灌注加权成像中局部区域的脑血容量(rCBV)升高提示肿瘤生长/复发。
·脑肿瘤治疗反应标准依赖于影像学表现和临床参数。
·化疗药物可以增强多种形式的放射性损伤。
·伊匹单抗（ipilimumab）诱发的垂体炎会导致暂时的垂体弥漫性增大。
放射性并发症
由分割放射治疗或全脑放疗导致的放射性脑损伤包括多种类型的临床和放射影像学发现。这些损伤模式通常按从接受放射的起始的时间来表达分类:急性(接受放射后的数天至数周)，早期迟发(数周到数月)，晚期迟发(数月到数年)放射性损伤。
急性和早期迟发放射损伤被认为是血脑屏障的血管通透性改变和破坏所引起的不同程度的脑水肿、或脑肿胀。与晚期迟发放射性损伤相反，这种改变在生理学上通常是可逆的，能自行缓解，无任何组织病理学相关性。在急性放射性损伤时，患者通常表现为与脑水肿增加相关的混乱症状的结果，大多数有头痛、和嗜睡。然而重要的是，要注意到在影像上，急性放射性损伤可能很难识别。因为放射性脑水肿通常难与脑瘤引起的血管源性水肿的基线相区分。在早期迟发的放射性脑损伤，脑肿胀可能伴有短暂性脱髓鞘改变通常会导致患者出现嗜睡，或注意力/记忆力建议。至于影像上，通常在受照射肿瘤的周围邻近处会有新的区域出现脑水肿或增强强化。
另一方面，晚期迟发性放射性损伤是一个由血管和胶质细胞联合损伤造成很严重的脑损伤形式，导致不可逆的进展性脑白质坏死。发生这种情况的确切机制并不被很好理解，但认为是由于血管内皮损伤或直接的脑实质损伤。晚期迟发性放射性损伤的血管性假说猜想放射会引起血管系统的结构变化(血管壁增厚，血管壁膨胀，内皮细胞核增大），这反过来又导致缺血和脑白质坏死。此外，动物模型也显示放射后血管密度有数量下降，这反过来会增加脑白质缺血的风险。晚期延迟放射性损伤的脑实质假设认为是对不同脑实质细胞，特别是少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元，的放射直接诱发的损伤。Shinohara等证明放射会导致少突胶质细胞2型星形细胞(O-2A)祖细胞的损失，阻止成熟少突胶质细胞的形成，最终导致脱髓鞘和脑白质坏死。Hwang等论证放射会引起小胶质细胞的活化，反过来又会引起星形胶质细胞表达前列腺素E2 (PGE2)，刺激胶质增生和脑水肿。Rosi等论证了小鼠的海马神经元暴露于辐射后明显减少活性调节的细胞骨架相关(Arc)蛋白质的表达从而导致神经功能障碍和疑似的认知障碍。虽然不是很清楚，有理由推测晚期迟发放射性损伤实际上是血管和脑实质功能障碍两者之间复杂的相互作用造成的，虽然需要更多的研究来进一步定义这个动态过程。
虽然理解放射与脑损伤的病理生理学时间性关系很有帮助，许多人发现根据影像所显示的模式对放射诱发的脑损伤进行分类更有帮助。下面是基于影像的按解剖结构受到影响的放射性并发症讨论。
放射性血管损伤
如前所述，放射会通过不可逆内皮损伤对颅内血管产生长远的（profound）影响。这是典型的迟发性损伤在受照辐射后数月到数年才会显现。在影像上,放射性的血管损伤有三种主要表现:放射性血管病变，放射性血管增生性病变和放射性矿化性微血管病变（mineralisingmicroangiopathy）。
放射性血管病变是指加速的血管壁的肌内膜增生导致不同程度的狭窄或闭塞。这个过程有一个会影响到脑的基底动脉的大血管的趋势，经常会有小动脉水平的检测逃逸（escapingdetection on the arteriole level.）。在血管造影上，通常容易识别，因为受影响的血管只会位于受照射人通路处。对于中央部的肿瘤，如视神经胶质瘤或鞍区病变，床突上段颈内动脉和Willis环近端特别脆弱，经常产生烟雾病样的影像模式(图11)。值得注意的是，这些病人缺血和复发性梗死的风险增加。
放射性血管增生病变包括毛细血管扩张和海绵状血管畸形(海绵状血管瘤)。这些病变的形成被认为是由脑微循环受损伤，触发局部区域的脑实质内新生血管生成所引起的。Larson等甚至假设这两种病变 存在于同一个病理谱上，放射触发增生路径导致毛细血管扩张形成海绵状血管瘤。组织病理学上，毛细血管扩张由薄壁的扩张毛细血管组成，脑实质正常分布在血管通道之间。在影像上,这些病灶表现为轻微的T2高信号和晕状增强信号（ablush of enhancement）。磁化加权（Susceptibility-weighted）成像(SWI)由于缓慢的流动和脱氧血红蛋白的数量增加显示低信号，有助于诊断这些病变。与毛细血管扩张相反，海绵状血管瘤由紧密堆积的未成熟的血管组成没有脑实质介入其内。在影像上,这些病变有产生微出血的倾向，产生混合的T1 / T2信号病变(呈“爆玉米花样外观”^)，在GRE/SWI序列上因含铁血黄素内衬呈开花状(图12)。
放射性矿化性微血管病变指的是脑实质中进展形成的营养不良性微小钙化。组织病理学上，这一过程由受损血管壁以及周围的坏死脑组织的钙沉积组成。在影像上、钙化通常见于基底节和皮质下的脑白质，可能反映出小的穿通支和周围血管受到放射性损伤的遗传脆弱性(图11)。
图11.放射性血管病变和放射性矿化性微血管病。一个35岁的男性有放射史治疗颅咽管瘤的病史(括号)。病人随后几年连续进展出现多次卒中，MRA图像显示多个区域严重的颅内血管狭窄，最明显的是基底动脉和左侧床突上段颈内动脉(箭头)；这与放射性血管病变相一致。CT显示皮层下的脑白质和基底节区(箭头所指)出现致密钙化，与矿化性微血管病变一致。
图12.放射诱发海绵状血管瘤。一位76 岁女性，有肺癌病史，出现多发性颅内转移瘤(箭头)。诊断时的磁敏感加权成像(SWI)显示无局灶性异常T2星状低信号/在脑实质内的开花样变。在接受全脑放射治疗(WBRT)2年后，进行SWI成像显示多处新的异常局灶性T2星状低信号分散在脑实质内(箭头所指)，与放射诱发的海绵状血管瘤一致。
放射性脑实质损害
放射性坏死，顾名思义，指的是血管和脑实质的联合损伤导致的肿瘤或正常的脑实质的坏死，是一种迟发现象，会影响脑白质和以及相对保留浅表皮层的深层覆盖皮层（the deep laminae of the overlying cortex with relative sparingof the superficial cortex）。放射性坏死的可能性取决于两个主要因素。首先是自接受受照辐射后的后所过去的时间，85%的患者发生在接受照射后的2年内。事实上，Shah等提出这个观点，完成接受放射照射后三年以上所发现的任何新的或恶化的异常，不太可能是单纯的放射性坏死。第二是照射剂量，随着普遍将照射剂量翻倍超过62Gy和4倍的照射剂量超过78Gy。在影像上，很难将肿瘤和放射性坏死相区分，常常需要密切定期随访研究以观察增强强化是否恶化或改善。也就是说，有三种主要的影像形式具有高度的放射性脑实质损伤的启发性。这其中包括(1)沿切除残腔边缘新的增强强化，内部呈肥皂泡样（soap-bubble）表现，通常涉及到的组织以前没有增强强化，(2)脑室周围局部增强但远离切除手术的残腔病远，但在照射的范围内；(3)在照射范围内的局部增强病灶远离切除残腔部位，但没有沿着预想的肿瘤播散路径。发生所有的情况中，先进的MRI成像有助于区分肿瘤存活与典型的放射性坏死，表现在强化区域通常呈现灌注影像上脑血容量（rCBV）降低，在磁共振波谱上脂质/乳酸峰值升高，在连续随访影像上增强强化缓解(图7和13)。
图13.放射性坏死。一名五十八岁男性，左蝶骨嵴脑膜瘤延伸至左侧海绵窦和眶尖(括号)。当时的左侧额叶基底部区域并无显著异常。放射治疗2年后的随访影像显示左侧额叶基底部区域几个不规则的边缘增强的病变(箭头)。无对应的异常弥散加权（DWI）信号。放射治疗后5年的随访影像显示左侧额叶基底部区域不规则的增强病变消失(箭头)，确认放射性坏死。
图7.病理证实的放射性坏死的磁共振波谱图。胆碱、肌酸和乙酰天门冬氨酸（NAA）峰值下降(箭头)，脂质/乳酸峰值升高(箭头)
放射性脑白质脑病是一个用来表示放射性脑白质损伤的术语，通常没有Frank坏死。与大多数形式的放射性损伤一样，尚不清楚病理生理学，但似乎是由直接的轴突损伤或血管损伤继发脑白质损伤造成。脑白质病的发生率也不清楚；然而，一项回顾性研究报告发病率，在接受全脑放疗(WBRT)治疗脑转移瘤随访6个月的患者中有34%出现脑白质病。临床上，患者表现为不同程度的神经认知能力下降，有许多患者在无症状时凭借影像诊断。事实上，影像学上脑白质改变和症状严重程度之间的关系尚不清楚。许多研究已经表明，其与认知能力下降程度的相关性很差。在影像上，放射性脑白质脑病呈现为进行性、对称、汇合的T2高信号主要涉及脑室周围的脑白质。值得注意的是，有些脑瘤患者也可能会由叠加药物引起免疫抑制，因此也有进展出现多灶性脑白质病(PML)的风险。虽然这种情况很少见，但纵观文献，在一些病例报告中已经描述过，重要的是影像能够区分两个脑白质实体。在放射性脑白质病中，与多灶性脑白质病不同，脑白质改变更加分散，并且倾向于保留皮层下的U纤维(图14)。
图14.放射性脑白质脑病。一个47岁的女性，有多发性颅内甲状腺癌转移的病史(箭头)。患者接受全脑放射治疗后，在随后的几年里，逐渐进展出现认知能力下降。全脑放疗3年后的影像显示广泛的脑室周围T2FLAIR高信号(箭头所指)，比预期的与年龄相关的微血管疾病广泛，符合放射性脑白质病。注意皮质下U纤维的相对保留。
放疗后卒中样偏头痛(SMART)综合征
放疗后卒中样偏头痛（SMART）综合征是一种罕见的临床病症，在先前接受过放射照射后出现包括复杂偏头痛样的症状。多见于男性(男性与女性的比率为2.2∶1)，通常有晚期迟发的现象，
在接受50 -64 Gy的剂量照射的患者中发生。临床上，这些患者表现为偏头痛，常伴有恶心、呕吐和对光敏感反应。此外，33-74%的患者有局灶性神经功能障碍，70 - 82%的患者会出现癫痫发作。对放疗后卒中样偏头痛（SMART）综合征的发病机制知之甚少，认为是多因素的病因造成。一些作者提出放射性血管损伤产生可逆的血管调节障碍从而导致血脑屏障破坏和脑水肿，类似于后部可逆性脑病综合征(posterior reversible encephalopathysyndrome ，PRES) 。然而，其他作者如Farid等通过使用Tc-99 m HMPAO SPECT检测，对比发作时的（ictal）和发作后的（poststictal）脑灌注，则表示出现SMART综合征临床症状的患者属于正常的脑血管反应。他们反对这是一种血管性机制，而是神经元功能障碍的一部分。在影像上，典型的SMART综合征显示T2高信号，且有些患者增强后显示弥散受限。通常涉及大脑半球后部或小脑，一般会在随访影像上改善或缓解(图15)。
图15 SMART综合征。一个有前后颅窝非典型畸胎样横纹肌肿瘤切除术及放射治疗病史的31岁男性，现在出现持续性头痛，视野缺损，一天来出现找寻词语困难。磁共振图像显示脑回增厚和T2 FLAIR信号增高涉及到的左颞叶、顶叶和枕叶的大部分后方皮质(箭头所指)。伴有轻度弥散受限(箭头)和脑回增强(括号)。随访脑电图无癫痫活动和后续症状得到缓解。影像学表现及临床过程与SMART综合征相一致。
与化疗相关的并发症
化疗药物对不同的中枢神经系统的结构都有直接的毒副作用。特定的中枢神经系统结构受到影响和具体程度的变化，取决于所使用的药物和所给的剂量。鉴于新化疗药物的种类数量不断增长，每一种都有自己的毒副作用情况，进行彻底的中枢神经系统药物毒副作用的讨论超出了这篇文章的范围。然而，话虽如此，却显示出大多数药物倾向于影响相似的结构并且会产生相似的影像上出现损伤的模式。此外，某些药物可以导致典型的病理影像学表现(即，伊匹单抗ipilimumab诱发的垂体炎），一旦熟悉它们的影像表现，就容易诊断了。下面是关于这些常见的与化疗相关的损伤模式。
文献中被广泛地描述为，所有的中枢神经系统的结构中，脑白质特别容易受到药物的伤害。尽管对这个机制的发生知之甚少，有人认为特别是在神经行为通路中，有白细胞毒性（leukotoxic）的药物会导致神经传递的破坏，往往导致经典的临床表现为“精神状态改变”。这个损伤会导致药物所致中毒性脑白质病，产生类似于放射性脑白质病的临床和影像学表现。事实上，以往进行过的讨论中，提到许多化疗药物真的会让以前的辐射损伤加重。临床上最常用的白细胞毒性药物是甲氨蝶呤（methotrexate）；然而，许多其他药物包括卡莫司汀（carmustine）, 顺铂（cisplatin），阿糖胞苷（cytaribine）,氟尿嘧啶（ fluorouracil）, 和白细胞介素2（interleukin-2）也有涉及。神经毒性的发生率是相当多变的；然而，处理方法已被证明是重要的。Filley 等说明中毒性白质脑病可发生在低于10%的使用静脉注射甲氨蝶呤治疗的患者中，但使用鞘内甲氨蝶呤治疗的患者中会高达40%出现使用静脉注射甲氨蝶呤治疗的患者。在影像上，化疗相关的脑白质病通常会在额顶叶脑白质出现不增强的T2高信号，但有时可以表现为分散的脑室周围和深部额脑白质受累，类似于放射性脑白质病。在磁共振弥散加权（DWI）上，急性期患者可见局部的或弥散的区域可逆的弥散受限。通常情况下，中断所给引起毒性反应的药物后症状会随着时间的推移而改善。
另一个常见的与化疗相关的并发症讨论是伊匹单抗（ipilimumab）性垂体炎。伊匹单抗（Ipilimumab）(MDX-010)是一种单克隆抗体，其作用原理是抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，依次增强病人的免疫系统以产生对恶性肿瘤细胞的反应。这个药物特别对转移性黑色素瘤和肾细胞癌有效，现在被广泛用于出现疾病播散的患者。然而，增强免疫反应可以对全身引起许多不良的自身免疫反应，如结肠炎，皮炎，和关节炎，等等。在中枢神经系统，文献中伊匹单抗（ipilimumab）诱发的垂体炎是比较好辨识的自身免疫反应。尽管有认为只发生在小于5%的接受伊匹单抗治疗的患者。这些患者临床上可表现为威胁到生命的激素失调，特别是高皮质醇激素增多症。在影像学上，伊匹单抗诱发的垂体炎导致弥漫性垂体的增大，常为T1加权成像低信号，漏斗部增厚/增大。停用伊匹单抗后随访影像和类固醇的引入使用后典型的表现为异常发现的完全消失与垂体复原到基线外(图16)。这种影像上的好转与临床上的症状和激素水平的变化好转相一致。重要的是,许多患者会继续进展出现不同程度的垂体功能减退，需要激素替代性治疗。
图16.伊匹单抗引起的垂体炎。一位63岁的男性转移性黑色素瘤患者。初始的影像显示部分空蝶鞍与其他方面正常的垂体腺(箭头)。开始伊匹单抗治疗后，有标记异质性增大的垂体(箭头)同时伴有伊匹单抗引起的垂体炎。中止伊匹单抗治疗后6周的影响显示垂体的增大豪装(括号)。然而，病人当时出现了有临床和实验室证据的全垂体功能低下。
结论
在日常实践中的神经成像中，常见原发性和转移性脑肿瘤。目前可用于治疗这些肿瘤的广泛组合的治疗方案，使治疗后的成像的解释变得相当复杂。了解治疗后成像技术，治疗反应标准，和常见的与治疗相关的并发症能让解决这类挑战性的议题的方法变得简单。
