病例提供：许玉玲
点评专家：何广胜
摘要：
骨髓增生异常综合征（MDS）多发于老年人群，高龄患者常伴复杂染色体核型和TP53突变，常属于预后高危和极高危组，向白血病转化风险高，预后恶劣。本例患者为72岁男性，诊断为MDS-EB-1，染色体复杂核型，依IPSS-R预后积分系统归为极高危组，同时有TP53基因突变。接受阿扎胞苷单药治疗1个疗程后摆脱血小板输注，2个疗程后摆脱红细胞输注，4个疗程后血象正常，获得完全缓解。患者治疗期间未发生严重感染及其他非血液学不良反应，耐受性良好。提示对于高龄，高危组的MDS采用阿扎胞苷是一个合适选择。
✴ 临床资料✴
基本情况
患者,男性，72岁，因 “乏力、面色苍白1月余” 于8月首次就诊。患者1月余前出现乏力、面色苍白，在当地医院就诊，完善骨髓相关检查，诊断MDS，予输血等对症支持治疗，症状未见明显好转，为求进一步诊治至我院就诊。自发病以来，患者精神、睡眠、食欲尚可，大小便正常，体重减轻5kg。无特殊既往史。有吸烟饮酒史。
入院查体：贫血面容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，心肺未闻及异常，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。神经系统检查无特殊。
初诊资料及治疗情况
血常规：WBC 2.0×109/L，NEU 1.09×109/L，HGB 47g/L， PLT 20.6×109/L, Ret 比例 5.2%，Ret 0.081×1012/L。
生化检查：肝肾功能、电解质、心肌酶、凝血功能、甲功、自身抗体、叶酸、B12、Coombs试验、PNH未见异常。
骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃；粒系增生明显活跃、原粒细胞占7%，早幼粒以下阶段大部分细胞出现病态造血；红系增生明显活；铁染色:外铁（++～+++）、内铁67%，其中环形铁粒幼红细胞占21%。
骨髓穿刺活检：骨髓有核细胞增生明显活跃、粒红比正常、粒系各阶段细胞均可见、红系各阶段细胞均可见、巨核细胞数量在正常范围、骨髓间质未见明显纤维化。白血病免疫组化：CD34散在（+）、CD117散在少（+）、CD61易见小巨核细胞（+）。
FISH检测：检测到17p-、5q-、20q-、+8等异常。
染色体核型分析：44，XY，-5，del(7)(q35)，+8，add(14)(p13)，-17，-18，add(20)(q13)[7]。
基因检测:TP53基因：外显子7上检测到一个错义突变:c.742C>T(p.Arg248Trp)(杂合)，该突变位于DNA Binding结构域, 为TP53热点突变。SF3B1基因突变阴性。
诊断:
MDS-EB-1 （IPSS 中危-2，IPSS-R 极高危，WPSS 极高危）
治疗方案及疗效评价
-8-22开始阿扎胞苷（75mg/m2/d）第1-7天，28天一个疗程。后继续于-10-9、-11-7、-12-11予阿扎胞苷3疗程。
4疗程后复查血常规：HB76.9g/L，PLT118.1×109/L，WBC2.18×109/L，患者摆脱血小板输注和红细胞输注。
治疗经过
✴ 专家点评 ✴
TP53基因突变导致p53蛋白降解障碍，与大多数人类肿瘤的发病有关。报道显示，TP53突变见于5%～20%的MDS患者，但TP53突变在MDS中具有重要的预后判断价值[1]。在MDS中，TP53突变与复杂染色体核型相关[2]，发生概率为50%。Haase等[3]的研究显示，伴TP53突变的患者，临床亚型往往表现为原始细胞增多型，外周血血红蛋白水平和血小板计数偏低，乳酸脱氢酶水平和骨髓原始细胞比例明显偏高。从IPSS-R预后分层分析，伴TP53突变患者均出现在高危和极高危组。临床上TP53突变患者易出现输血依赖、肿瘤负荷偏高，具有向白血病转化的高风险性，总体预后不良[2,4-6]。
在治疗方面，伴TP53突变的MDS患者对以阿糖胞苷为基础的传统化疗耐药率高，生存期短[7]。目前，包括阿扎胞苷在内的去甲基化药物（HMA）治疗是较高危MDS的标准治疗。Komrokji等[8]析了508例应用HMA治疗的MDS患者，其中102例患者有TP53突变，结果显示，TP53突变型MDS患者和TP53野生型MDS患者HMA治疗的有效率分别为41% （完全缓解[CR]18%）和32%（CR 9%）（P=0.06）。Nannya等[9]的研究发现，在MDS中TP53突变和阿扎胞苷疗效正相关。Sallman等[10]的研究显示，对HMA治疗有克隆反应可显着延长伴TP53突变的MDS患者的总生存（OS；14.5 vs 7.5个月，P=0.001）。将年龄、IPSS-R预后分层、是否行造血干细胞移植、HMA类型、TP53克隆清除率等纳入多因素分析，结果显示TP53克隆清除率是影响OS的独立预后因素（HR 0.34，P=0.005）。因此，TP53突变状态不影响HMA治疗MDS的反应率，而对HMA治疗有克隆反应可显着延长MDS患者的OS。
目前无直接比较阿扎胞苷和地西他滨在治疗MDS中疗效的研究，但阿扎胞苷是目前唯一证实可延长患者OS的去甲基化药物。一项回顾性研究显示[11]，年龄大于65岁的MDS患者接受阿扎胞苷治疗后的OS显着优于地西他滨，且根据IPSS预后分层，高危患者接受阿扎胞苷治疗OS略有优势。一项收录了11项研究的Meta分析显示[12]，在高危组和年龄≥75岁MDS患者中，阿扎胞苷较地西他滨有治疗优势。因此，阿扎胞苷作为MDS的一线治疗选择，尤其适用于高危和（或）高龄MDS患者。
本例患者因“乏力、面色苍白1月”就诊，血象提示三系减少，骨髓象提示增生明显活跃，原粒占7%，按照MDS诊断标准明确诊断为MDS-EB-1，按IPSS-R预后积分系统归为极高危组。患者染色体为复杂核型，有TP53基因突变，总体预后不佳。患者接受阿扎胞苷单药治疗，1个疗程后摆脱血小板恢复，2个疗程后摆脱红细胞输注，4个疗程血象完全恢复正常，提示治疗有效。患者治疗期间未发生严重感染及其他非血液学不良反应，患者耐受性良好。此例提示阿扎胞苷治疗伴TP53突变的高龄MDS安全有效。
一般来说，60岁以上为老龄患者，70岁以上为高龄患者。这些患者多有合并症存在，在进行骨髓抑制性药物或方案治疗时，进行合并症，生活质量评分，合理调整药物剂量，减少骨髓毒性，减轻合并症症状，能进一步提高患者生活质量和延长生存时间。
参考文献
1. Kulasekararaj AG, Smith AE, Mian SA, et al. TP53 mutations in myelodysplastic syndrome are strongly correlated with aberrations of chromosome 5, and correlate with adverse prognosis. Br J Haematol. ;160:660-672.
2.Montalban-Bravo G, Kanagal-Shamanna R, Benton CB, et al. Genomic context and TP53 allele frequency define clinical outcomes in TP53-mutated myelodysplastic syndromes. Blood Advances. ;4:482-495.
3.Haase D, Stevenson KE, Neuberg D, et al. TP53 mutation status divides myelodysplastic syndromes with complex karyotypes into distinct prognostic subgroups. Leukemia. ;33:1747-1758.
4. Jädersten M, Saft L, Smith A, et al. TP53 mutations in low-risk myelodysplastic syndromes with del (5q) predict disease progression. J Clin Oncol. ;29:1971-1979.
5.Stengel A, Kern W, Haferlach T, Meggendorfer M, Fasan A, Haferlach C. The impact of TP53 mutations and TP53 deletions on survival varies between AML, ALL, MDS and CLL: an analysis of 3307 cases. Leukemia. ;31:705-711.
6. Sallman DA, Komrokji R, Vaupel C, et al. Impact of TP53 mutation variant allele frequency on phenotype and outcomes in myelodysplastic syndromes. Leukemia. ;30:666-673.
7. Wattel E, Preudhomme C, Hecquet B, et al. p53 mutations are associated with resistance to chemotherapy and short survival in hematologic malignancies. Blood. 1994;84:3148-3157.
8.Komrokji RS, Sallman DA, Al Ali N, et al. Outcome of myelodysplastic syndrome patients with TP53 mutation treated with hypomethylating agents. Blood. ;130:1687.
9.Nannya Y, Takeda J, Sato S, et al. Molecular signatures that predict response to 阿扎胞苷citidine treatment for myelodysplastic syndromes. Vol. 130; .
10.Sallman DA, Al Ali N, Yun S, et al. Clonal suppression of TP53 mutant MDS and oligoblastic AML with hypomethylating agent therapy improves overall survival. Blood. ;132:1817.
11.Lee YG, Kim I, Yoon SS, et al. Comparative analysis between 阿扎胞苷citidine and decitabine for the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. ;161:339-347.
12.Xie M, Jiang Q, Xie Y. Comparison between decitabine and 阿扎胞苷citidine for the treatment of myelodysplastic syndrome: a meta-analysis with 1,392 participants. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. ;15:22-28.
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责任编辑：Amiee
排版编辑：T
