来源：医麦客/小博 -08-31 09:26新型疫苗的开发与设计，我们在这里等你。。。
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小编推荐会议： (第四届)下一代CAR & TCR-T研讨会
近日，ITUS公司(NASDAQ: ITUS)宣布，其和研究合作伙伴Moffitt癌症中心已要求与美国FDA召开会议，审查将其在研治疗卵巢癌的CAR-T细胞疗法(以FSHR为靶点)推进到人体临床试验的计划。
这次会议被称为新药临床前(Pre-IND)会议，是在发起人递交IND申请前，自愿递交与FDA共同召开会议申请的一种会议。
目的是审查初次进行人体试验所需的动物试验研究，并就试验方案与FDA达成一致。尽管从递交会议申请到获得反馈信息的时间可能长达几个月，但从长远来看，这项举措能够加快药物的上市速度，并有助于制定药物研发战略。
致死率占妇科恶性肿瘤第二位
众所周知，卵巢癌作为女性第五大恶性肿瘤，致死率却占妇科恶性肿瘤的第二位。而且在过去的40年里，患者的五年存活率几乎没有得到提高。由于卵巢癌是一种免疫原性肿瘤。因此，免疫疗法为扭转这种不良预后提供了很大的希望。
其中以CAR-T为代表的细胞免疫疗法在恶性血液肿瘤中所显示的治疗效果令人印象深刻。
然而，迄今为止，仍存在几个障碍阻止了这项技术对包括卵巢癌在内的实体瘤的成功。其中最具挑战性的就是寻找到肿瘤细胞表面上表达的特异性抗原，这对于避免可能致命的副作用至关重要。
临床阶段治疗卵巢癌的CAR-T
数据来源 clinicaltrials.gov
针对不同抗原的CAR-T(数据来源 Immunotherapy)
以FSHR为靶点的CAR-T
由Wistar研究所授予ITUS公司的世界范围内的独家许可协议，是一项靶向表达促卵泡激素受体(FSHR)的卵巢细胞的CAR-T疗法。
以FSHR为靶点的CAR-T
ITUS的CEO Amit Kumar表示：“由于FSHR几乎不会在健康成年女性的其他组织中表达，以及FSH对其同源受体的天然亲和力。因此，我们认为这可能是首次有效治疗实体肿瘤的CAR-T应用之一。”
临床前研究表明：卵泡刺激素受体(FSHR)这种表面抗原在50％～70％的严重卵巢癌的癌细胞表面表达。此外，在卵巢癌患者中，循环水平的FSH还与恶化相关。因此，FSHR可能是利用嵌合受体(CAR)引导T细胞抵抗卵巢癌的理想治疗靶点。
在携带同源、原位和侵袭性卵巢肿瘤的免疫活性小鼠中，全鼠源靶向FSHR的T细胞疗法可以在没有任何可测毒性的情况下增加小鼠的生存期。此外，值得注意的是，CAR增强了内源性肿瘤反应性T细胞的能力。
有趣的是，在没有肿瘤细胞免疫编辑的情况下，靶向FSHR 的CAR-T细胞在终末期疾病中作为记忆性淋巴细胞持续存在，并且没有显著的PD-1依赖性耗竭。
以NKG2D为靶点的CAR-T
Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。
Tumor Cells NKG2D配体(图片来源 Nature)
NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。
3月，该公司宣布FDA已经批准其在美国开展NKR-2 CAR-T 的代号为“THINK”的临床试验。主要包含7种适应症：5种实体瘤(结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌以及胰腺癌)和2种恶性血液瘤(急性髓系白血病以及多发性骨髓瘤)。
以MUC16为靶点的CAR-T
MUC16是一种跨膜蛋白，为MUC家族中的一员。研究表明，MUC16在80%以上卵巢癌中高表达，另外在子宫内膜癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌细胞中也有过表达。MUC16的胞外部分可被剪切释放到胞外基质或血清中，即临床上常用于卵巢癌的诊断及预后检测的肿瘤标志物CA125。
Renier Brentjens博士(图片来源 MSK)
基于此背景，MSKCC癌症中心的CAR治疗先驱Renier Brentjens博士团队设计了靶向MUC-16 的CAR-T 细胞，而且这种CAR-T 细胞同时分泌IL-12 并且表达人EGFRt。
其中IL-12 可以增强CD8 + T 细胞的功能并改善抑制性的肿瘤微环境；人EGFRt 是西妥昔单抗的靶标，使用西妥昔单抗可诱导CAR-T细胞凋亡，有助于控制不良反应。
临床前研究表明：MUC-16 特异性CAR-T 细胞能够持久存活并大量分泌IFNγ。鉴于此，该癌症中心于 年启动了以MUC-16 ecto 靶点的CAR-T 治疗复发性卵巢癌、腹膜癌以及输卵管癌的一期临床试验。
，Juno(Celgene子公司)从MSKCC获得了这款在研CAR-T的全球独家授权。
以meso为靶点的CAR-T
此外，较具潜力的卵巢癌相关抗原靶点还包括间皮素( mesothelin)。
7月，MaxCyte宣布，公司基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被FDA批准开始临床试验，同时，这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11，靶点正是间皮素Mesothelin。
基于CARMA™ 技术平台开发的CAR疗法(图片来源 MaxCyte)
将通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。此外，通过静脉注射治疗其他实体瘤的CAR疗法也处在临床前开发状态。
值得一提的是，美国宾夕法尼亚大学和诺华公司早在几年前便开发了以meso为靶点的CAR-T疗法，而且CARTmeso还是诺华针对实体瘤推出的第一个CAR-T产品，适应症包括卵巢癌、肺癌以及胰腺癌。但迄今为止，好像未表现出突出疗效。
展望
以上，我们可以看出CAR-T作为目前肿瘤免疫治疗领域的宠儿，全球的科研机构及生物技术公司都对其都倾注以巨大的开发热情。而且在全球范围内的CAR-T临床研究统计中，中国已经超越美国，在临床试验数量方面位居第一，并远远抛离欧洲。
与此同时，CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得的空前成功激励着人们把这一技术扩展应用到实体瘤上，越来越多的针对实体瘤抗原的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展。还需进一步提高CAR-T 靶点的特异性、促进CAR-T 细胞向肿瘤组织迁移浸润以及控制号细胞扩增和存在的时间。
相信，随着研究人员对肿瘤微环境以及影响CAR-T 细胞抗肿瘤作用影响因素的研究越来越透彻，这一领域一定会得到长足发展。（生物谷）
参考出处：
/news-releases/moffitt-cancer-center-and-itus-corporation-request-meeting-with-FDA-regarding-ovarian-cancer-car-t-therapy-300689802.html
https://clinicaltrials.gov/
