前言
近期，伴随ACCR会议、ASCO会议的陆续召开，新药发展迅速，短短两天时间内，针对RET/MET/PARP/HER2这四大靶点的新药接连传来好消息。将为这些靶向药涉及的非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌等多个癌肿提供强有力的治疗助力，令人振奋。
RET基因
5月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）胶囊用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。Retevmo成为目前获批的第一款专门针对具有RET基因改变的癌症患者的靶向药物！
RET基因是肺癌、甲状腺癌中明确的驱动基因。该基因通过断裂、融合其他与细胞生长增殖相关的基因（KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4）后，导致肿瘤的发生。该基因在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌（占所有甲状腺癌的85%左右）中的发生率为10%~20%。RET基因突变在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右，最常见的突变位点是M918T。
此次FDA对Retevmo的批准基于一项涉及三种类型肿瘤的患者的临床试验结果。在临床试验期间，患者口服160mg Retevmo，每日两次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要疗效终点指标是总体缓解率（ORR）。结果显示，在105名曾接受铂类化学疗法治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌中Retevmo治疗的有效率为64％。对有疗效的患者，81％的患者的反应持续至少六个月。
对从未接受过治疗的39例RET融合阳性NSCLC患者，Retevmo治疗的ORR为84％。对治疗有反应的患者中，58％的患者的反应持续至少六个月。
下图为一位中年肺癌缓和，RET-KIF5B融合，使用Retevmo治疗4周之后肿瘤明显缩小。
在甲状腺癌方面， Retevmo治疗143例先前曾接受过卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）或两款药物兼用的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌患者，有效率为69%，对于未曾接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的晚期或转移性RET突变MTC患者，ORR为73％。突变外，Retevmo治疗19例RET融合阳性甲状腺癌，ORR为79％。对于初治的RET融合甲状腺癌患者，有效率100%。疗效可观。
目前已知的RET抑制剂汇总：
MET基因
MET是癌症的驱动基因之一，在NSCLC中，带有MET突变的病例约占总数的3-4%。这些患者一般年龄较大，预后往往较差，而且MET信号通路在驱动肺癌对其它靶向疗法产生耐药性方面也具有重要作用。近期，两大MET抑制剂（capmatinib、tepotinib）接连获批，MET突变非小细胞肺癌患者迎来治疗曙光。
卡马替尼 capmatinib美国获批上市
5.7日，诺华公司宣布，美国FDA提前3个月批准MET抑制剂卡马替尼Tabrecta（capmatinib）上市，治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在GEOMETRY II期研究中，Capmatinib治疗MET 14 跳跃突变或MET扩增的晚期NSCLC患者，在经治患者组（2/3线），BIRC评估的有效率为40.6%，DCR为78.3%，中位DOR为9.72个月；研究者评估的ORR为42%，DCR为76.8%。
对于初治的患者（队列5b），BIRC评估的ORR为67.9%，DCR为96.4%，中位DOR为11.14个月；研究者评估的ORR为60.7%，DCR为96.4%。
脑转移方面，疗效也非常出色，13例出现脑转移的MET 14突变患者，颅内ORR达到了54%（BIRC评估，7/13），其中4例所有脑转移灶都完全缓解，达到CR。
替泊替尼Tepotinib日本上市
3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）已批准tepotinib用于治疗携带MET14号外显子（MET ex14）跳跃突变的晚期NSCLC患者。FDA也已经授予tepotinib突破性疗法认定。该批准是基于ASCO 会议上公布的正在进行的VISION II期试验初步数据。
研究中患者分别纳入2个队列：MET 外显子14跳过突变的患者和 MET 扩增。在MET 外显子14跳跃突变队列中，有73名患者的疗效可评估，经液体活检发现的患者，总ORR为50％，DCR为66.7％，中位DOR为12.4个月；经组织活检中发现的患者，总ORR为45.1％，DCR为72.5％，DOR中位数为15.7个月。
进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况，可以看出，无论是一线治疗还是二线或三线治疗，ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低，并且对于二线及以上治疗的患者，ORR均可以达到45%以上，中位DOR则为一年以上甚至更长。
经液体活检鉴定为肿瘤的患者中，中位PFS为9.5个月，而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的中位DOR为14.3个月。
目前MET抑制剂汇总。除了下表中的小分子抑制剂外，目前还研发了一系列的ADC型的MET抗体药物。
PARP抑制剂
今日，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）联合宣布，双方开发的重磅PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）获FDA批准扩展适应症，与贝伐单抗联用作为一线维持疗法，治疗接受铂基化疗后进入完全或部分缓解的卵巢癌患者。这些患者的肿瘤属于同源重组缺陷阳性（HRD ），定义为含有有害BRCA基因突变，和/或基因组不稳定性。此次获批基于PAOLA-1III期临床试验，研究纳入FIGO IIIb～IV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌及其他非粘液性上皮性卵巢癌的初诊患者，经铂类紫杉醇化疗联合贝伐珠单抗一线治疗后获完全或部分缓解，且无论手术预后或BRCA突变状态如何均可入组。患者按2:1的比例随机分配服用奥拉帕利（300mg，每天两次）或安慰剂，共24个月，所有患者每3周接受贝伐珠单抗治疗，剂量为15mg/kg，共15个月。
结果显示，在806名接受随机分组的患者中，537名被分配至奥拉帕利组，269名被分配安慰剂组，每组均有2名患者在接受试验干预前退出。经中位22.9个月随访后，奥拉帕利组的中位无进展生存期（mPFS）为22.1个月，安慰剂组为16.6个月（HR，0.59；95%CI，0.49-0.72；P<0.001）（Fig.1）。在携带BRCA突变的患者中，奥拉帕利组和安慰剂组的mPFS分别为37.2个月和21.7个月（HR，0.31；95%CI，0.20-0.47）（Fig.2A）。在不携带BRCA突变的患者中，奥拉帕利组和安慰剂组mPFS分别为18.9个月和16.0个月（HR，0.71；95%CI，0.58-0.88）（Fig.2B）。在HRD阳性患者中，奥拉帕利组和安慰剂组的mPFS分别为37.2个月和17.7个月（HR，0.33；95%CI，0.25-0.45）（Fig.2C）。在无BRCA突变的HRD阳性患者中，奥拉帕利组和安慰剂组的mPFS分别为28.1个月和16.6个月（HR，0.43；95%CI，0.28-0.66）（Fig.2D）。
目前奥拉帕利已经获得六大适应症，国内上市：
1. 联合贝伐单抗用于具有HRD阳性的一线含铂化疗后达到CR或PR的卵巢癌患者一线维持治疗。
2.单药用于具有胚系或体系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌一线含铂化疗后的维持治疗。
3.单药用于既往含铂化疗敏感的复发卵巢癌患者的维持治疗。
4.用于既往接受过三线或三线以上治疗的复发的BRCA胚系突变晚期卵巢的挽救治疗。
5.用于治疗经治胚系BRCA突变的、 her2阴性的转移性乳腺癌的挽救治疗。
6.用于治疗BRCA胚系突变的转移性胰腺腺癌含铂化疗后至少16周内未进展的维持治疗。
HER2基因
HER2基因今年因DS-8201王牌药物的出现，星际闪耀。12月21日FDA获批DS-8201用于HER2阳性乳腺癌。1月27日阿斯利康官宣DS-8201在三线及以上治疗晚期胃癌的II期研究取得阳性结果。而近期第一三共宣布已向日本厚生劳动省（MHLW）提交了Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）的补充新药申请（sNDA），寻求批准该药用于HER2阳性转移性胃癌患者的治疗。拉开HER2泛癌种的快速审批步伐。
此次提交新适应症申请是基于在《柳叶刀肿瘤》杂志上发表的关键2期临床DESTINY-Gastric01研究以及1期临床试验的数据。DESTINY-Gastric01是一项开放性、多中心关键2期临床试验，在来自日本和韩国的189例晚期胃癌或胃食管连接腺癌患者中评估Enhertu的安全性与有效性。这些患者肿瘤呈现HER2阳性，且经在包括氟嘧啶（5-FU）、铂类化疗和曲妥珠单抗的两种或多种方案治疗后依然发生了进展。患者按照2:1的比例随机接受Enhertu或化疗方案（紫杉醇或伊立替康单药治疗）。研究的主要终点是客观应答率（ORR），次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间、疾病控制率和治疗失败时间。DESTINY-Gastric01试验结果显示，与化疗（伊立替康或紫杉醇单一疗法）相比，Enhertu在ORR和OS方面均有统计学上显着且具有临床意义的改善。该试验的全部结果将在美国临床肿瘤学会年会上发表。期待。
新药的快速审批，为特殊的带来无限生机，医患朋友们应积极了解学习并学会使用，助力肿瘤临床治疗。
参考文献：
（1）FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion
（2）LYNPARZA (olaparib) Approved by FDA as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for HRD-Positive Advanced Ovarian Cancer. Retrieved May 8, , from /news/home/005523/en
（3）Daiichi Sankyo Submits Supplemental New Drug Application for Trastuzumab Deruxtecan in Japan for Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer
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