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前言
在当今精准医疗的大环境下，肺癌风险评估是老生常谈了。具有高准确性的肺癌风险评估模型是众多研究者追求的目标，可以推测出，不同种族/血统的人群中肺癌风险评估工作是存在差异的。
今天介绍的文章来自柳叶刀旗下期刊《Lancet Respir Med》，对来自中国和欧洲的大样本人群的GWS结果进行meta分析，确定肺癌风险基因座，同时根据结果设计了多基因肺癌风险评分模型（PRS）并应用在了大样本中国人群中，评估模型的预测效果(效果当然是很好啦～)。
《Lancet Respir Med》IF=25.094
肺癌的风险基因座和多基因风险评分的确立：一项在中国人群中的大规模前瞻性队列研究
—背景—
基因层面的变异在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生中具有重要作用。但是，肺癌的遗传因素尚未完全确定，尤其是在中国人群中，这限制了使用现有的多基因风险评分（PRS）来鉴定高肺癌风险的亚人群以进行预防。因此，我们旨在鉴定与NSCLC风险相关的新基因座，并生成PRS并评估其在预测中国人群肺癌风险中的效用和有效性。
BackgroundGenetic variation has an important role in the development of non-small-cell lung cancer (NSCLC). However, genetic factors for lung cancer have not been fully identified, especially in Chinese populations, which limits the use of existing polygenic risk scores (PRS) to identify subpopulations at high risk of lung cancer for prevention. We therefore aimed to identify novel loci associated with NSCLC risk,and generate a PRS and evaluate its utility and effectiveness in the prediction of lung cancer risk in Chinese populations.
—方法—
为了系统地鉴定NSCLC风险的遗传变异，我们对来自中国NSCLC病例和来自南京医科大学全球筛查阵列项目的对照的19 546个样本进行了基因分型，并对27 120个人的全基因组关联研究（GWAS）进行了荟萃分析。包括非小细胞肺癌和27 355例非小细胞肺癌（中国血统为13 327例和13 328例，欧洲血统为13 793例和14 027例）。然后，我们从所有报告的单核苷酸多态性为中国人群建立了PRS，据报道，该多态性与全基因组意义上的肺癌风险相关。我们评估了来自中国嘉道理生物库（CKB）的95 408名独立前瞻性队列中生成的PRS在预测肺癌高危人群中的效用和有效性，并进行了以上的随访。
MethodsTo systematically identify genetic variants for NSCLC risk, we newly genotyped 19 546 samples from Chinese NSCLC cases and controls from the Nanjing Medical University Global Screening Array Project and did a meta- analysis of genome-wide association studies (GWASs) of 27 120 individuals with NSCLC and 27 355 without NSCLC (13 327 cases and 13 328 controls of Chinese descent as well as 13 793 cases and 14 027 controls of European descent). We then built a PRS for Chinese populations from all reported single-nucleotide polymorphisms that have been reported to be associated with lung cancer risk at genome-wide significance level. We evaluated the utility and effectiveness of the generated PRS in predicting subpopulations at high-risk of lung cancer in an independent prospective cohort of 95 408 individuals from the China Kadoorie Biobank (CKB) with more than 10 years’ follow-up.
—结果—
我们确定了19个易感基因座与p≤5·0×10-8的NSCLC风险显着相关，包括6个新基因座。当应用于中国Kadoorie Biobank（CKB）队列时，风险基因座的PRS以剂量响应方式成功预测了高遗传风险（前10％）的参与者与低遗传风险（下10％；调整后）的肺癌事件病例。危险比1·96，95％CI 1·53-2·51；p = 2.02 * E-09）。特别是，我们观察到分别在低，中和高遗传风险人群中肺癌事件的曲线是一致的，并且PRS是超过年龄和吸烟年龄的独立有效危险分层指标。
FindingsWe identified 19 susceptibility loci to be significantly associated with NSCLC risk at p≤5·0 × 10–8, including six novel loci. When applied to the CKB cohort, the PRS of the risk loci successfully predicted lung cancer incident cases in a dose-response manner in participants at a high genetic risk (top 10%) than those at a low genetic risk (bottom 10%; adjusted hazard ratio 1·96, 95% CI 1·53–2·51; p=2.02*E-09). Specially, we observed consistently separated curves of lung cancer events in individuals at low, intermediate, and high genetic risk, respectively, and PRS was an independent effective risk stratification indicator beyond age and smoking pack-years.
—结论—
我们首次展示了基于GWAS的PRS可有效地区分高风险肺癌的亚人群，这些人群可能会受益于切实可行的基于PRS的肺癌筛查计划，以在中国人群中进行精确预防。
InterpretationWe have shown for the first time that GWAS-derived PRS can be effectively used in discriminating subpopulations at high risk of lung cancer, who might benefit from a practically feasible PRS-based lung cancer screening programme for precision prevention in Chinese populations.
图1：全文流程图
图2：曼哈顿图，显示–log10 p值用于跨谱系固定效应肺癌风险荟萃分析
（A）非小细胞肺癌（B）肺腺癌（C）肺鳞状细胞癌。
红色水平线表示全基因组范围内的显着水平（p≤5∙0×10-8）。
每个基因座均以其cytoBand位置标注。
黑色=先前报告的风险基因座。红色＝新的风险基因座。
表1：根据NSCLC全基因组关联研究的荟萃分析，确定的19个风险位点的关联结果
图3：森林图
中国和欧洲人群肺癌易感基因座中的19个主要变异
（A）非小细胞肺癌（B）肺腺癌（C）肺鳞状细胞癌
Cochran的Q检验用于评估中国和欧洲人口之间关联的异质性。异质性I2和p值显示在每个基因座之后。高度异质的风险基因座以粗体显示。正方形表示中国或欧洲人口的分析OR。条形为95％CI。奇数比（OR）被翻转为中国人群中的风险等位基因。森林图上显示了来自GWAS的跨祖系固定效应荟萃分析的每个前导变体的OR和95％CI。EAF显示在森林图的右侧。缩放圆弧半径以反映EAF。EAF =有效等位基因频率。
图4：CKB前瞻性队列中PRS与肺癌事件标准化率的关联
（A）将CKB队列的参与者根据PRS分为十等分，并将每组的HR与最低的第十组进行比较。误差线为95％CI。
（B）遗传风险和吸烟状况的累积影响。轻度吸烟者（每包装年<30岁）和重度吸烟者（每包装年≥30岁）处于不同遗传风险（低，最低5％，中度5-95％；高，最高5％）的参与者相对风险分别为与CKB队列中从未吸烟者相比进行了计算。HR和95％CI来自Cox回归模型，根据年龄，性别和地区资源进行了调整。
（C）在CKB队列中，低（底部5％），中级（5-95％）和高（顶部5％）遗传风险组的肺癌事件标准化率。HR和95％CI来自Cox回归模型，根据年龄，性别，区域资源和吸烟状况进行了调整。阴影区域为95％CI。
（D）根据三个遗传风险人群，在不同程度的吸烟中标准化累积肺癌事件。误差线为95％CI。CKB =中国嘉道理生物库。HR =危险比。PRS ＝多基因风险评分。
思考
现代管理学领域中有个理念叫【客制化】，意思是未来主流的商业导向是满足差异化的客户需求，不再是过去那样“一招鲜吃遍天”。大众不再是大众，而是一个个具有独立特征的小群体。
类似的，在肿瘤风险评估领域，工具只会越来越细化，应用的人群也会越来越具体。本文通过大样本的荟萃分析，提出了6个之前未报道过的肺癌风险基因座，并开发了针对中国人群的肺癌风险预测模型并在大样本人群中加以验证其效果。
来源：知识城邦
作者：小甜甜
