肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第 1 位，其中 80%～85% 的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC 患者的 5 年生存率约为 15%，约 70% 的 NSCLC 患者确诊时即为晚期，基于分子靶点的个体化分子靶向治疗成为 NSCLC 的研究热点，尤其是以表皮生长因子受体（EGFR）和间变淋巴瘤激酶（ALK）为靶点药物的发现，在 NSCLC 个体化治疗的发展中具有里程碑式的意义。
EGFR
EGFR 是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移和凋亡等多种信号传导通路有关。我国肺腺癌患者 EGFR 基因敏感突变阳性率在 50% 左右。
EGFR 突变主要包括 4 种类型：外显子 19 缺失突变、外显子 21 点突变、外显子 18 点突变和外显子 20 插入突变。最常见的 EGFR 突变为外显子 19 LREA 缺失和外显子 21 L858R 突变，二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化。外显子 20 的 T790M 突变与 EGFR-TKI 获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。
ALK
ALK 最早作为间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型被发现，并因此得名。研究显示，EMIA-ALK 倒位有多种变异，且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达，而动物实验证实该激酶具有致癌性。EML4- ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者已经被定义为 NSCLC 的另一种特殊疾病亚型，独立于 EGFR 和 K-rills 等基因的突变而独立存在。中国 NSCLC 患者 ALK 的阳性率约为 3%～11%。
诊断：基因检测
注：▽FISH 能特异和灵敏地检出 ALK 融合基因，是目前检测 ALK 融合基因的经典方法，在克唑替尼上市时被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为 EMIA-ALK 阳性 NSCLC 的伴随诊断方法。推荐：分离探针标记的 FISH 技术、经权威机构批准的 RT-PCR 及 IHC 技术平台可用于检测 ALK 融合基因，其他 IHC 检测平台可成为 ALK 融合基因的初筛手段，建议以 FISH 或 RT-PCR 方法确认。
晚期 NSCLC 患者的治疗
1. EGFR 基因敏感突变：包括：19del、21(L858R，L861)、18 (G719X，G719)、BIM。
一线治疗： EGFR-TKI 类药物治疗，目前的药物主要有：厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、Osimertinib。
二线治疗：推荐之前未使用 EGFR-TKI 类药物治疗的患者进行 EGFR-TKI 类药物治疗。
维持治疗：一线化疗获益的患者可进行 EGFR-TKI 类药物维持治疗。
分子标志物的个体化管理策略的进展迅速，目前 Camidge 将非小细胞肺癌 EGFR-TKI 耐药的突变分为 4 类，包括：①出现耐药突变，如 T790M 突变；②旁路激活，如 c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）；④下游信号通路激活，如 BIM 的多态性导致 EGFR-TKI 的原发耐药，通过 MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生 EGFR-TKI 的获得性耐药。
2. ALK 融合基因阳性
可进行克唑替尼或 Alectinib、Ceritinib 治疗。
EGFR 和 ALK 这两个靶点的发现和相关药物的发展，使 NSCLC 的治疗进入了基于分子靶点的个体化治疗时代，针对这些靶点的检测和治疗意义重大。
