50年来，人类治疗癌症主要有三种方式：手术、放疗和化疗。随着靶向抗癌药物的出现以及生物医学的发展，成千上万的临床试验教会了人们如何更好地为患者制定治疗方案。近年来，兴起了第四种革命性疗法——基于免疫的癌症疗法。
“
我做好了一切准备，并期待着一次新的冒险
”
“癌中之王”黑色素瘤，是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤癌中恶性程度最高，治疗难度最大，死亡率极高的瘤种。
美国前总统吉米·卡特与黑色素瘤抗争的传奇故事无疑创造了抗肿瘤史上最大奇迹！卡特用他的亲身“治愈”经历让更多人认识到免疫细胞治疗的切实疗效与无限可能，给无数困扰中的患者带来新希望。
△ 吉米 卡特（Jimmy Carter）
美国第39届总统（1977-1981）
他是美国第39届总统，曾获诺贝尔和平奖，是中美两国正式建交的促成者，在位时功绩显赫，卸任后更为促进世界和平，维护人权和公共健康事业付出心血。
但在所有光环的背后，他最为神话的还是那次与癌症对抗的故事。
01.
从发现到治愈只用了4个月时间
卡特的黑色素瘤是在一次意外检查中被发现。
8月，时年90岁的卡特被证实患上肝癌，当医生为他做手术切除肝脏肿瘤过程中意外地发现了癌细胞，可此时的癌细胞已经由肝转移到了脑部，医生还在他的大脑中发现了4个平均2毫米大小的黑色素瘤，可以说，当时的卡特是个不折不扣的癌症晚期患者。
面对可怕的癌症，卡特始终保持冷静与乐观，甚至宣称，“我做好了一切准备，并期待着一次新的冒险”。
紧接着，卡特推掉一切手头工作，开始了与黑色素瘤的抗争，可喜的是，他竟然成功了！
在12月份一次宗教活动中，卡特宣布了他战胜肿瘤的好消息，在最新的一次脑部核磁共振检查中，医生告诉他，他大脑中的癌细胞已经消失了！
以下为央视报道内容
（视频文件较大，建议WIFI环境观看）
△ 卡特宣布体内的癌细胞已经消失
这个当时已经91岁高龄，恶性黑色素瘤肝转移、脑转移，居然只用了4个月就成功治愈了！在媒体消息爆炸的同时，人们更想了解，卡特到底用了什么神奇疗法。
02.
黑色素瘤并没有想象的那么简单
你以为黑色素瘤只是一颗不太普通的“痣”？那可真错了！
目前，黑色素瘤凭借3%-5%的年增长率，已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的一种。据统计，全球黑色素瘤新发病例23.2万例，死亡人数为5.5万例。
可以说，黑色素瘤是所有恶性肿瘤中进展最快、预后最不好的恶性肿瘤之一。
更为邪恶的是，早期的黑色素瘤几乎没有症状，很难发现，10%的黑色素瘤我们根本不知道它的“老巢”在哪里！这种黑色素瘤简直可以说是杀人于无形。
还好，卡特是发现比较早的那一类，而且在病灶很小的情况下及时接受治疗，在采用靶向放疗和免疫抗癌相联合的治疗方案下，卡特得以成功“治愈”。
03.
免疫疗法，让卡特成为最长寿总统
美国癌症专家表示，得知卡特接受免疫疗法抗癌后，对于存活他们表示很乐观。而卡特在面对新抗癌疗法时，也表现的极为乐观。
“当我发现自己得了癌症的时候，我并没有像一般人那样被吓得尿裤子，相反，我很冷静的接受了治疗，并随时保持乐观的心态，也许是上帝认可了我的心态，所以将生命再度赐予我。”卡特表示。
免疫疗法，主要是利用人体免疫系统的天然机理来对抗肿瘤细胞。借助生物学技术和细胞工程技术，提高肿瘤的免疫原性，给机体补充足够数量功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗肿瘤的免疫应答，提高肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的敏感性，在体内、外诱导肿瘤特异性和非特异性效应细胞和分子，达到最终清除肿瘤的目的。
卡特接受的免疫疗法，就是通过这个原理以控制免疫系统对抗癌细胞，他在一次记者会上表示，“这种免疫疗法，目的都是在抑制某个蛋白质的作用，这个蛋白质会让免疫系统无法发现与攻击癌细胞。”
但纽约大学郎格尼医学中心癌症中心医师派崔克表示，尽管仅有40%患者对这个免疫疗法有反应，但是对疗法有效的患者多能存活多年，免疫系统能受到良好控制。
而卡特无疑就是那40%里的幸运儿之一。
，老布什过世后，卡特成为在世的美国前总统，3月，卡特超越老布什缔造长寿记录（94岁171天），成为最长寿的美国总统。
04.
免疫治疗让黑色素瘤5年生存率提高
黑色素的免疫治疗开启了免疫治疗实体瘤的先锋，黑色素瘤也是目前被证实的在免疫治疗中疗效最显著的肿瘤之一。
△ 《NEJM》杂志：最新免疫治疗5年生存率研究
在《NEJM》上的一份最新研究显示：免疫治疗后的晚期黑色素瘤患者5年生存率高达52%！而在免疫治疗之前，晚期黑色素瘤的5年生存率甚至还不到10%。
△ 免疫治疗晚期黑色素瘤患者5年生存率曲线
数据还统计了针对黑色素瘤中发生基因突变的患者（约占患者的66%）进行的免疫治疗，总体5年生存率竟高于未基因突变的患者8%，达到60%！
△ 基因突变患者中免疫治疗5年生存率曲线
该研究共计入组1296名患者，是目前黑色素瘤数据样本量最大的5年生存率研究。
可见，免疫疗法的确是黑色素瘤当之无愧的救星！
近年来，随着免疫细胞疗法的涌现，给越来越多的癌症患者带来了希望，而黑色素瘤是免疫治疗很好的模型，可以说，免疫治疗在转移性黑色素瘤的成就代表了实体瘤治疗的未来发展方向。相信，随着医疗科技的发展，科学家们不断的探索，未来，癌症终将不再困扰人类。
近日，《干细胞转化医学》杂志发表了肿瘤免疫细胞治疗相关的综述，强调了免疫细胞在癌症免疫治疗中的潜力，并总结了这一领域的一些临床现状和发展趋势。
过继细胞治疗知多少？
癌症的过继细胞治疗(ACT)依赖于识别和产生具有高识别肿瘤活性的抗肿瘤免疫细胞[2]。这种疗法的优势在于能在体外培养和激活大量效应细胞，然后选择特定的抗肿瘤功能。用通俗的话说，过继细胞疗法就是指从病人体内分离出具有活性的免疫细胞，在体外进行改造（或不改造）和扩增后再回输到病人体内，从而达到治疗疾病的目的。过继细胞疗法主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK、TCR-T和CAR-T等。
图片来自视觉中国
近年来，大部分临床焦点集中在自适应T细胞，临床试验结果也证明了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）提高了血液恶性肿瘤患者的缓解率，但也会产生如细胞因子释放综合征(CRS)等副作用。
现在有越来越多的证据表明，先天免疫细胞具有许多适应性免疫的特征，包括抗原特异性、克隆扩增、甚至记忆等特征。
最近的临床研究重新引起了人们对先天免疫细胞的兴趣，认为它们是癌症免疫治疗策略的有力候选者，具有潜在的更安全的治疗效果。例如，自然杀伤细胞、细胞因子诱导杀伤细胞和自然杀伤T细胞是癌症免疫监测中关键的先天或先天样效应细胞，它们在先天免疫和适应性免疫之间发挥作用，对癌症免疫反应具有更大的影响。
癌症免疫反应中的“中流砥柱”
首先来说说很多人都十分熟悉的自然杀伤细胞（NK细胞）。它是先天免疫系统中主要的细胞毒性效应细胞，主要特点是在体外不经致敏作用就能溶解肿瘤细胞。它们占循环淋巴细胞的5%到15%，其细胞毒性和细胞因子分泌的抗肿瘤效应作用取决于细胞表面表达的抑制性和激活性受体的信号平衡。
自体NK细胞移植治疗不同的血液病恶性肿瘤和实体肿瘤已被证明是非常安全，不过临床效益还有提高的空间。NK细胞在过继治疗中使用的主要障碍包括体外生产大量细胞的能力有限以及在体内的生命周期短。
NK细胞对抗肿瘤细胞的机制
来源：Challenges of NK cell-based immunotherapy in the new era.[J]. Frontiers of medicine,
不过，近年来临床研究制定了一些方案来克服这些挑战，以扩大具有强大抗肿瘤功能的NK细胞的数量，比如使用IL-2/ 15等细胞因子激活自体NK细胞，或使用K562-mb15-41BBL等靶细胞，在化疗、细胞毒性T细胞或单克隆抗体的联合环境下，充分发挥其抗肿瘤潜能。
还有研究发现异基因NK细胞能够对肿瘤目标产生更强的效应；后期大量的临床试验还尝试使用同种异体NK细胞、单倍体NK细胞和单倍体同种NK细胞与药物结合来治疗肿瘤。另一种方法是使用NK细胞系，诱导多能干细胞（iPSC），人胚胎干细胞（hESC）或脐带血（CB）衍生的NK细胞进行过继转移。
近年来，NK细胞广泛使用面临的阻碍正在不断被发现与解决，正在进行的试验结果，特别是过继转移中使用的NK细胞系的临床结果，都提示着这种免疫细胞的临床发展潜力。
图片来源：DOI: 10.1002/sctm.19-0423
接下来介绍细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）在癌症治疗中的研究概况。这种免疫细胞以非MHC限制的方式溶解多种肿瘤靶标的细胞，它们与NK细胞和T淋巴细胞具有共同的特征。CIK细胞功能增强的原因是其较高的增殖能力和细胞溶解活性。当前，ClinicalTrials.gov上总共注册了117个使用CIK细胞治疗癌症的临床试验。
树突状细胞（DC）是重要的抗原呈递细胞，可捕获和处理肿瘤抗原，表达共刺激分子并分泌细胞因子以激活适应性和先天性免疫应答，使其成为癌症免疫疗法的理想候选者。临床上最常用的是DC-CIK结合化学疗法治疗癌症。
在接下来的十年中，基于使用CIK细胞并添加其他细胞因子——CAR、免疫检查点抑制剂或抗体的体外研究，可能会在临床中看到基于CIK的新型联合策略。
最后再来介绍自然杀伤T细胞（NKT）。自然杀伤T细胞是淋巴细胞的异质子集，通过共同表达NK细胞谱系标记物和T细胞受体（TCR）来共享NK细胞和T淋巴细胞的特性。在ClinicalTrials.gov上注册了七项使用iNKT细胞（具有最高水平抗肿瘤活性的NKT细胞）治疗癌症的临床试验，未来基于NKT细胞的疗法仍然有很大的研究空间。
近日，癌症免疫治疗领域又取得突破性进展。
来自以色列魏茨曼科学研究院的Yardena Samuels与美国国家癌症研究所的Eytan Ruppin联合团队发现，在黑色素瘤中，肿瘤内异质性（ITH）越高，免疫系统抗癌的能力就越容易被抑制，癌症进展的就更快。
而且，他们还发现，在黑色素瘤中，相比于肿瘤突变负荷（TMB）等因素，肿瘤内异质性对免疫治疗的效果影响更大。甚至肿瘤内异质性对免疫治疗疗效的预测，比TMB更好。这项重要的研究成果发表在顶级期刊《细胞》上。
▲肿瘤异质性与免疫响应和患者生存之间的关系
说起肿瘤免疫治疗，我们都知道，在肿瘤免疫治疗领域有个非常重要的假设：肿瘤的突变负担，也就是TMB越大，新抗原就越多，肿瘤的免疫原性就越强。
言外之意，TMB越高，免疫治疗效果应当更好。
近年来的一些研究也确实证实，TMB高与免疫检查点抑制剂治疗效果好相关。去年，全球首个Ⅲ期前瞻性临床研究表明，TMB可以作为免疫治疗疗效的预测方法。
不过，与此同时，很多科学家也观察到，TMB高的患者对免疫治疗的反应也不一致，很多TMB低的患者对免疫治疗也有反应。
这就让很多科学家对TMB与免疫治疗之间的关系起了疑心，“恐怕不靠谱啊，背后肯定还有其他的重要因素没有被逮到。”
▲免疫细胞（该图片由David Mark在Pixabay上发布）
那么这个躲藏在幕后操纵一切的无形之手究竟是啥呢？
思路得从科研论文里面找。
Samuels和Ruppin团队的研究人员注意到，最近有些研究发现肿瘤内的异质性（ITH）可能会影响免疫系统对它监视。
肿瘤内的异质性是啥意思呢？实际上，肿瘤细胞在分裂增殖的过程中，它们的后代在基因上会与前面的肿瘤细胞出现差异，这就是肿瘤的进化，是肿瘤细胞的之间的遗传多样性。
有些读者可能要问了，那这和TMB有啥区别？虽然TMB和肿瘤的异质性“你中有我，我中有你”，但是还真有区别。例如，TMB很高的肿瘤异质性可能很低；而一个异质性很高的肿瘤也可以有很低TMB。
这是为啥呢？
举个极端的例子，如果一个肿瘤里面的所有细胞都是同一个细胞的翻版，那无论这个肿瘤细胞里面有多少突变，它们都是一毛一样的。这个肿瘤可以说就没有异质性了，哪怕它的TMB大破天。
反之亦然。当然这种现象在临床上是不存在的。
▲左图异质性高，右图异质性低
实际上，已经有一些研究观察到了肿瘤内异质性低与患者预后好之间存在相关性。这就意味着肿瘤的异质性与肿瘤的免疫监视高度相关，确实值得研究。
研究人员首先在现有的TCGA数据库中做了初步分析。他们发现，对于黑色素瘤患者而言，患者的TMB和基因的拷贝数变异，作为单一预测因子，与患者的生存率没有相关性。
但是肿瘤异质性低的患者，生存期明显好于异质性高的。这也与之前的研究结果一致。
进一步分析发现，异质性高且TMB或拷贝数变异低的患者，生存率最差。控制潜在的混杂因素之后，这个结果仍然成立。
这些结果清晰地告诉研究人员，肿瘤的异质性对患者的生存影响非常大。真的值得单独研究。
▲各种不同的因素与患者生存率之间的关系
不过，摆在研究人员面前的一个问题是，尽管TMB与异质性存在不同，但是正如我们前面说过的那样，它们二者大部分时候是“你中有我，我中有你”，要单独拆开来研究是非常不容易的。
本研究的创新之处在此时就迸发出来了。
研究人员用适度的紫外线（UVB）照射一个黑色素瘤细胞系，照完之后做全外显子测序。结果和预料的一样，照射后的黑色素瘤细胞的TMB升高了，异质性也升高了。不过，经过紫外线照射的细胞在培养皿里的生长速度却变慢了。
▲细胞系被UVB处理过程
然后他们将未经紫外线照射，和紫外线照射处理的癌细胞，分别移植到不同的小鼠体内。
结果发现经过紫外线照射的癌细胞，在小鼠体内形成的肿瘤，生长速度却是明显变快了。这暗示，紫外线照射后的癌细胞，对免疫系统的抑制似乎变得更强了。
▲UVB照射后，癌细胞变得狂野了
随后，研究人员用PD-1抑制剂分别处理两组小鼠，结果正如研究人员预期的那样：经过紫外线照射的癌细胞，对PD-1抑制剂的反应小。这进一步暗示，肿瘤的异质性在背后捣鬼。
眼尖的朋友肯定已经注意到了，上面的实验设计并没有将TMB撇开。
为了解决这个问题，研究人员做了一个巧妙的设计。
他们从经过紫外线处理的黑色素瘤细胞中，单独分离出来了两个单细胞克隆（SCC）。
单细胞测序结果发现，这两个单细胞克隆的异质性非常低，细胞的突变量差异也非常大，从3600到16977个体细胞突变的细胞都有。
然后把这两个单细胞克隆和它们的亲代细胞分别移植到不同的小鼠身上，结果出人意料。
异质性极低的单细胞克隆丢失了亲代的攻击性表型，变得特别不爱生长。
▲和爹妈相比，单克隆（SCC）似乎都不太行
为了进一步确认，研究人员又分离了20个单细胞克隆，和上面的结果一致，长出的肿瘤非常小，一般在2-3周左右就自行消失了。这基本就确定异质性低与肿瘤攻击性低有关。
▲所有的单克隆都不行
在后面的研究中，研究人员还将上面的20个克隆分组混合移植给小鼠，发现混合的越多，异质性越高，肿瘤的生长速度越快。
即使是在突变负荷相似的条件下，这个结论仍然成立。这就证实：肿瘤内异质性决定了肿瘤的增长。
▲混合研究实验
那背后的原因又是什么呢？
研究人员发现，异质性低更容易被免疫系统排斥。如果敲除小鼠体内的T细胞，它们就可以和“爸爸妈妈们”一样放肆生长了。
▲没有了免疫系统的压制，单克隆活了
说来也奇怪，对于那些单克隆癌细胞形成的肿瘤而言，T细胞浸润更多，而且T细胞也更活跃，甚至连有免疫抑制功能的调节T细胞都变少了。
研究人员认为，相比于异质性低的肿瘤而言，异质性高的肿瘤由于新抗原被“被稀释”，就变得没有免疫原性。
最后，研究者们分析了经过PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂体治疗的患者生存率，发现患者生存率与肿瘤的异质性密切显著相关，而TMB没有显著相关性。
总的来说，这个研究表明，肿瘤的异质性是个很好的预测黑色素瘤疗效的标志物，而且可以与TMB联合使用。
展望
基于免疫的癌症疗法给人类抗癌带来巨大希望。过继细胞治疗目前在多种癌症中取得了不错的疗效，并且随着它们的完善，有望实现更快的临床进展。
同时，越来越多的研究将这种疗法与现有的传统疗法相互结合，以期取得更大的癌症治疗突破。相信随着科技的发展以及创新疗法的发展，在未来几十年中，癌症带来的个人痛苦和医疗成本将大大减轻。
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