本作故事发生在曼哈顿病毒爆发的七个月后，病毒沿着美国的东海岸一路往北进发。和纽约类似，美国首都华盛顿特区同样受到了病毒的侵袭。但和纽约不同，华盛顿特区的陷落意味着美国的政府中心受到了直接威胁，美国处在了崩溃的边缘。此时，玩家扮演的国土战略局特工成为了首都乃至美国的最终防线，夺回首都成为了此次特工的主要任务。
本作地图大小将会完全还原出真实的华盛顿特区，除了居民区、各种政府设施以外，在被病毒入侵后，华盛顿特区成为了无主之地。大自然取代人类成为了城市的主人，动植物开始在混凝土森林里繁衍生长。和前作的曼哈顿不同，充满自然气息的新场景将会成为玩家战场的一部分。
当然，依然有很多幸存者试图在首都里挣扎求存。除了幸存者以外，各方敌对势力也趁机在首都建立了自己的地盘，他们中有的只是单纯想在这场危机中分一杯羹，当然也有一些人心怀鬼胎，想在首都这个特殊的地方获得权力，甚至颠覆美国的政权。
前作中最让玩家不满的是在游戏通关后，可供玩家游玩的新内容非常少，基本都是在重复之前出现过的关卡。针对这个问题，育碧在本作中大幅强化了游戏通关后玩家的可玩内容。除了新的关卡外，玩家在通关本作后还能获得新职业作为奖励。另外为了增加游戏的挑战性，本作还将加入8人大副本，也就是玩家们熟悉的Raid（突袭）。
本作新加入了三大新职业，职业会在玩家通关并达到30级后解锁。每个职业都有自己的技能树和特殊装备，并在队伍里扮演者不同的角色。
神枪手——人如其名，神枪手擅长在远方利用威力巨大的50反器材步枪干掉对方的重要角色。破坏者——随身携带的榴弹炮让破坏者成为了正面冲突的第一人选，榴弹能让一个大范围的敌人受到巨大伤害。幸存者——标志性的武器是他的十字弓，爆炸弩箭能对敌人造成非常精准却巨大的伤害。
