以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法在临床上取得的成功大家有目共睹，但归根到底还只是小部分人获益。
免疫系统是一个由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成的复杂系统，它们协同工作，共同完成预防感染和排除异己的作用。正常情况下，构成免疫系统的各类免疫细胞可以对机体内的自身组织和异己物质进行巡回检查，并分辨出机体自身组织与外来细胞或物质之间的差异。当异己物质被识别后，后续免疫系统便会被激活，并将其一举清除。
因此，免疫系统的功能被开发以来，科学家一直希望能够借助强大的免疫系统来用于癌症治疗，其中大名鼎鼎的“PD-1/PD-L1 抑制剂”，就是利用了免疫系统检查点的机制。何谓免疫检查点？这是一类表达在T细胞表面的抑制性分子，当这类抑制性分子与表达在肿瘤细胞表面的配体结合时，将会促使机体的抗肿瘤免疫功能“瘫痪”，这是肿瘤细胞逃避机体免疫细胞杀伤的重要机制！PD-1/PD-L1就是一对抑制性分子，因此，我们抑制PD-1或PD-L1的功能将会重新活化机体的抗肿瘤免疫，使T细胞重新活化后杀死肿瘤细胞。
图1：肿瘤免疫逃逸的3个阶段
目前，PD-1/PD-L1 抑制剂已被批准适用于多种类型的癌症患者，如肝癌、黑色素瘤、肺癌等。然而，现实是残酷的。以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法在临床上取得的成功大家有目共睹，但归根到底还只是小部分人获益。究竟是什么原因，说到底，还是我们对肿瘤免疫的认知甚少，存在大量的“黑匣子”。
因此，多年来，科学家都没有放弃寻求更有效、适用症更为广泛的免疫疗法，然而，新疗法的研发何其困难，在无数被人们寄予厚望的蛋白，相继在临床试验中失败后，人们开始发现，PD-1/PD-L1的发现是何其幸运，那么，下一个“幸运儿”又在哪里呢？“STING蛋白”就这样，寄托着这希望冲进了人们的视野。
cGAS-STING信号通路简介
天然免疫系统是人体抵抗病原入侵的第一道防线，来源于DNA病毒、细菌以及自身损伤细胞的DNA能够被胞质内的DNA-sensing receptor识别，激活宿主产生炎症反应以及诱导产生Ⅰ型干扰素和其它免疫因子。目前已发现的DNA-sensing receptor主要有TLR9、AIM2、cGAS等三个蛋白，其中TLR9定位在内体小泡（endosomal）膜上并主要负责探测胞外的游离DNA，AIM2、cGAS则定位在细胞质中并探测胞内的DNA。在上述三个DNA-sensing receptorc中，cGAS的功能最为重要。cGAS在识别双链DNA之后可以激活下游STING（stimulatorof interferon genes）蛋白，激活的STING构象发生改变并进一步激活下游的TBK1以及转录因子IRF3，诱导产生Ⅰ型干扰素[1] [2]。
图2：cGAS-STING信号通路
STING蛋白是Ⅰ型IFN生成过程中的中心蛋白，它主要在免疫相关的胸腺、心、脾、胎盘、肺及外周血白细胞等组织细胞中高表达，在细胞中通常以二聚体的形式存在。聚合后的STING蛋白处于非激活状态，当受到诸如cGAMP、cdi-GMP等环状核苷酸分子的刺激后由于构型发生变化而被激活。激活后的STING二聚体能招募TBK1蛋白至自身CTD结构域上，并介导TBK1对IRF3的磷酸化过程。静息状态下的STING蛋白主要定位于内质网上，激动状态下的STING蛋白将伴随着招募来的TBK、IRF3等一起滑向靠近细胞核的滑面内质网部位。被磷酸化修饰的IRF3在此过程中发生聚合形成二聚体，并向核内转移进而促进IFN的转录。
图3： cGAS-STING信号通路相关调节机制
cGAS-STING通路的应用
近年来人们对cGAS-STING通路的认识不断深刻。关于其对肿瘤的作用也从最初的促进Ⅰ型干扰素产生作用于肿瘤免疫深化到了增加癌细胞衰老表型的表达及促进其老化、凋亡。其中最经典为c GAS-STING-TBK1-IRF3-Ⅰ型干扰素通路：STING可能诱导Ⅰ型IFN的产生并进一步激活抗肿瘤CD8+T细胞。
图4： cGAS-STING通路的应用
在与炎症激活相关研究中，文献报道cGAMP介导的STING/STAT3轴的激活能够抑制肿瘤生长及侵袭，这可能是通过cGAMP上调IL-2，TNF-α和IFN-γ及STING/STAT3轴介导Ⅰ型IFN和肿瘤浸润的NKT细胞的诱导来实现的。这证实了cGAMP依赖的STING/STAT3轴激活在抑制肿瘤进展中起的关键作用。
cGAS-STING与TGF-β通路多在放疗与PD-L1抑制剂共同作用，提高恶性肿瘤的客观应答率。有文献报道DNA损伤依赖性PD-L1表达通过ATM/ATR/Chk1激酶活性和cGAS/STING依赖性途径上调，证明了DNA损伤信号在诱导PD-L1表达中的作用[4]。
图5： 化疗与cGAS-STING通路
近年来，调节STING活性的化合物开发已引起癌症治疗及疫苗佐剂筛选的重视。
STING靶向药研发进展
由于STING在先天性免疫调控中的重要作用，STING激动剂的开发已成为近两年创新药领域的研发热点。目前全球范围内有将近70条靶向STING蛋白的创新药研发管线，但其中超过一半仍然处在早期研究阶段（15条处于discovery阶段，36条处于preclinical阶段），进入临床研究阶段的只有12条研发管线。
上述12条临床阶段的研发管线中尚无药物进入3期临床研究，均处于2期或1期临床研究阶段，如下图所示。接下来将对其中部分进展较为迅速的研发管线进行总结[5]。
图6： STING激动剂临床研究概括
目前，STING激动剂类抗肿瘤药物开发取得了较大的进展，多个药物已经进入临床研究。包括ImmuneSensor Therapeutics公司旗下的IMSA-101，葛兰素史克旗下的GSK3745417，百时美施贵宝公司旗下的BMS-986301，Spring Bank Pharmaceuticals公司旗下的SB-11285，默沙东公司旗下的MK-1454。在适应症方面，目前主要是针对实体瘤，但也已经开始向非实体瘤开发，例如MK-1454就针对淋巴瘤在进行开发。
cGAS-STING信号通路作为细胞质内重要的免疫应答通路，是构成固有免疫的重要部分。cGAS作为一种模式识别受体，识别胞质内出现肿瘤细胞DNA，可通过cGAS-STING-TBK1-IRF3-IFN轴或STAT信号通路产生Ⅰ型IFN、产生炎性小体等方式参与肿瘤免疫，减小肿瘤体积。总而言之，STING信号通路是目前的研发明星分子，目前国内外介入STING激动剂研究的越来越多，得益于此，STING激动剂不断涌现的、在各大疾病治疗领域取得了很大的进展。特别是在肿瘤免疫治疗领域，吸引了包括默沙东、百时美施贵宝等诸多制药巨头的目光，多个药物进入了临床研究。
另外，与放疗、化疗、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗或者其他新型的治疗方式联合应用，不仅可以减少STING激动剂的用量和毒副作用，还可以通过不同机制协同增强抗肿瘤效果、克服肿瘤治疗的耐受性，取得最佳的治疗效果。相信未来随着研究的深入，进展会越来越快，期待该类药物早日上市，造福广大患者。
