如果问癌细胞最强的武器是什么，奇点糕要给“进化”投一票。
癌细胞增殖远比正常细胞快，也就有着更多获取新技能的机会。在这样的情况下，各种治疗手段虽然能够给癌细胞造成生存压力，但同样也是癌细胞进化的一大动力。所谓的耐药性就是这样产生的。
但是，针对一种疗法的耐性，可能反而会赋予癌细胞对另一种治疗的敏感性。如果我们有方法找出这样的治疗配对，那么不光能够解决耐药问题，甚至还可以主动诱导癌细胞的耐药/敏感性，产生新的治疗组合。
近期，在《自然·遗传学》杂志上就发表了这样一项研究，科学家们开发出了一种基于CRISPR-Cas9的技术，可以找出这样的癌细胞“进化陷阱”~[1]
突然有一种癌细胞再能千变万化，也逃不出科学家的手掌心的感觉呀。
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在说这项技术之前，我们要先介绍一个概念，拮抗多向性（antagonistic pleiotropy，AP）。我们知道，单个基因可能不止控制一种性状，如果它同时表现出对机体有益和有害的影响，我们就可以说它具有拮抗多向性。
举个例子，亨廷顿舞蹈症是一种严重的遗传病，但是疾病基因序列中存在的大量CAG重复序列又与p53激活相关，这或许可以解释亨廷顿患者比较低的癌症发生率。
那么，在癌症的治疗中，癌细胞获得的耐药突变，换个环境，自然也有成为阿喀琉斯之踵的可能。
对于癌症治疗来说，这样的“进化陷阱”可能是不错的耐药对策。首先，获得性耐药一般都是通过遗传学或表观遗传学改变实现的，这从理论上就是可以被靶向的；其次，现在也有很多研究证据显示，各种化疗耐药性的上游大多是收束的，存在通用的效应因子，给癌细胞“挖个大坑”也是可能的；最后，当前很多治疗策略已经在使用多药组合，这并不是一个完全陌生的新领域。
问题在于，如何寻找“进化陷阱”呢？有没有什么通用的方法呢？
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如果谈金标准，那就是交叉移植，挨个儿测试，但是这效率也太低了。研究者们想出了一个通用的、利用CRISPR文库的新方法。
这个文库中包括11200个短向导RNA（sgRNA），针对2240个主要的细胞和致癌信号通路基因和另外150个调控基因。通过慢病毒转导、9种化疗药物的分别处理、深度测序，比较各组sgRNA的水平，就可以知道基因是导致药物的耐性、敏感性还是惰性了。如果某个基因在两个药物中表现出了不同的特性，那么一个“进化陷阱”就出现了。
在所有的2390个基因中，1174个基因都表现出了拮抗多向性，都是潜在的陷阱。
分析流程
可以看出药物之间的不同作用模式
当然，仅能够定性是不行的，最好我们还能够通过定量来评估这个“陷阱”够不够“深”，是否能够带来足够的治疗效果。
研究者提出了一个拮抗多向性指数（API），依据基因在所有条件下（n）表现出致敏（s）、耐药（r）、惰性（i）量化拮抗多向性的程度。感兴趣的读者也可以在这个网站中尝试着查一查↓
https://apicalculator.shinyapps.io/api_shiny_directory/
在本研究中，研究者们选择了API排名前15%的基因作为目标（API<4.5），总共有348个基因。从这里就能发现很多有趣的陷阱了。
可见ABT-199与JQ-1在很多情况下都表现出拮抗多向性
作为验证，研究者也测试了其中一组可能构成进化陷阱的药物，ABT-199和JQ-1，通过动物研究证实了JQ-1诱导的耐药可以导致对ABT-199的敏感性，也发现了背后由MYC介导的调控轴。
虽然本文的探索范围限于急性髓细胞白血病（AML），但是想必使用其他肿瘤的常用药物组合，也能够筛选出适用的新组合~
编辑神叨叨
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