4月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式宣布批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市，作为首个治疗FGFR2基因融合/重排的经治晚期胆管癌患者的靶向药，这将为胆管癌的靶向治疗开启新的篇章！此次获批基于FIGHT-202研究的优异数据，相关结果发布于《柳叶刀·肿瘤》杂志：Pemigatinib治疗存在FGFR2融合/重排患者的客观缓解率超过30%，疾病控制率超过80%，且起效迅速、作用持久。
一
打破胆管癌传统治疗 靶向治疗带来新突破
胆管癌在中国及东南亚等地发病率较高，其异质性高，侵袭性强，预后极差，多数胆管癌患者初诊时已存在局部侵犯或远处转移，失去手术治疗的机会，治疗手段主要为传统的化疗和放疗。目前，吉西他滨+顺铂的化疗方案一直是晚期胆管癌的标准治疗方案，但效果欠佳，且容易发生耐药。而二线及以上治疗的更是缺乏有效的治疗药物和方案。
在“个体化精准治疗”的今天，靶向治疗能否打破胆管癌只有放化疗一条路的治疗窘境呢？研究发现成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路是晚期胆管癌的重要分子靶点，约有20%的胆管癌者存在FGFR2突变。而靶向药物Pemigatinib就是一种选择性FGFR抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3的突变均有抑制作用。而凭借FIGHT-202研究的优异表现，Pemigatinib成为经治的局部晚期或转移性胆管癌治疗的新方案，为晚期胆管癌患者带来了新的希望。
二
Pemigatinib靶向治疗成为晚期胆管癌患者二线治疗新方案
FIGHT-202是一项开放标签、单臂、国际多中心2期临床研究，旨在评估FGFR抑制剂Pemigatinib在经治局部晚期或转移性胆管癌中的疗效和安全性。研究分为三组：
A组：存在FGFR2融合或重排（n=107）
B组：其他FGF/FGFR改变(n=20)
C组：无FGF/FGFR改变(n=18)
所有患者均为至少经一次全身治疗失败的晚期胆管癌患者，给予初始剂量为13.5 mg的Pemigatinib治疗，21天为一个周期，给药2周，停药1周。（图1）主要研究终点是存在FGFR2融合/重排患者的客观缓解率（ORR）。一起看看研究结果。
1）A组患者客观缓解率超过30%，疾病控制率超过80%，给患者带来新希望
存在FGFR2融合/重排的107例患者中，有38例（35.5%）接受Pemigatinib治疗后达到客观缓解（ORR），其中3例（2.8%）达完全缓解（CR）、35例达部分缓解。88例患者（82%）的疗效达疾病稳定，反应持续时间（DOR）为7.5个月。（表1）B、C组的ORR为0.
表1 FIGHT-202研究中Pemigatinib的治疗效果
这意味着Pemigatinib用于二线及以上治疗时，有80%以上患者的肿瘤得到控制，甚至有30%以上的患者肿瘤显著缩小达到肿瘤缓解；此外，近九成患者的靶病灶在治疗后肿瘤直径均有不同程度的缩小（图2）展现了Pemigatinib对FGFR2融合/重排胆管癌患者很好的肿瘤缓解作用。而存在其他FGF/FGFR改变或不存在该通路改变的患者获益不明显。
图2 Pemigatinib治疗后靶病灶较基线的最佳缓解情况
2）A组患者的不同临床特征亚组均显示客观缓解，给患者带来治疗信心。
在对FGFR2融合/重排患者的亚组分析中，我们也看到不同临床特点亚组患者均有获益（图3），说明Pemigatinib适用人群广泛。在三线及以上的亚组，其ORR仍达30%以上，提示Pemigatinib用于后线患者的可行性和有效性。
图3客观缓解率的亚组分析结果
3）A组的无进展生存期和总生存期获益显著，大大延长生存时间。
根据目前的数据，FGFR2融合/重排患者接受Pemigatinib治疗后的中位PFS和中位OS分别为6.9月和21.1月（图4），这一数据表明，Pemigatinib治疗不仅显著改善PFS，还能使患者总生存长期获益接近2年（OS的数据还未完全成熟，将有进一步获益。）这将大大改善晚期胆管癌这种预后极差的癌种。
4）Pemigatinib治疗安全性良好
随访过程中，最常见的不良反应包括电解质紊乱（高磷血症和低磷血症）、脱发、腹泻等，不良事件的发生率和其他选择性FGFR抑制剂类似。患者整体上耐受性好，毒副作用可控。
图4接受Pemigatinib治疗的PFS（A）和OS（B）
三
寻找国内治疗机会
基于这一振奋人心的结果，FDA加速批准Pemigatinib上市，存在FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者，有条件的患者可通过海外就医的途径获得治疗机会。对于需要国内治疗的患者，信达生物在12月已与pemigatinib的研发药厂Incyte达成战略合作，拥有pemigatinib在中国（包括香港/澳门、台湾地区）的开发和商业化权利。3月4日信达生物已完成中国第一例pemigatinib首次给药。同时我国各个医疗机构也开展相关临床试验，对pemigatinib二线治疗FGFR2融合的胆管癌患者进行临床招募，各参加机构信息如下：
图5 国内开展相关临床试验医疗机构
四
小结和展望
FIGHT-202研展示了Pemigatinib对二线及以上存在FGFR2融合/重排的晚期胆管癌患者显著疗效，此次获FDA批准上市也将改变晚期胆管癌患者的治疗格局，缓解患者长期面临的治疗困境。一系列Pemigatinib治疗晚期胆管癌的临床研究也在如火如荼的进行中，相信其结果将为晚期胆管癌患者的靶向治疗提供更多的研究证据。让我们共同期待Pemigatinib为中国患者带来更长、更高质量生存的希望！
