P53小科普
恶性肿瘤是一大类严重威胁人类健康的疾病。 p53是迄今为止发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因，根据TCGA的数据超过50%以上的肿瘤患者存在 p53 基因的改变。在细胞周期中，正常的 p53 在DNA损伤或缺氧时活化，使细胞周期停滞于G1/S点，进行DNA修复，如修复失败则活化下游基因使细胞凋亡。所以P53被称为“基因组卫士”。
科研背景
引言
在所有的癌症基因的研究中，P53突变在癌症研究领域是作为明星般的耀眼存在，其作为抑癌基因是越来越多的科学家趋之若鹜的研究热点。
TCGA
肿瘤基因组图谱(TCGA) 计划由美国 National Cancer Institute(NCI) 和 National Human Genome Research Institute（NHGRI）于 年联合启动的项目，目前共计研究 36 种癌症类型。TCGA 利用大规模测序为主的基因组分析技术，通过广泛的合作，理解癌症的分子机制。提高人们对癌症发病分子基础的科学认识及提高我们诊断、治疗和预防癌症的能力。最终完成一套完整的与所有癌症基因组改变相关的「图谱」。
研究团队
来自美国贝勒医学院的研究团队在癌症研究史上再添功勋:通过大量样本研究分析揭示了TP53突变导致癌症发生的具体过程，并将其与癌症治疗及预后再次紧密地联系在了一起。相关文章以“Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas”为题在线发表在《Cell Reports》杂志上。【1】
论文摘要
P53抑癌基因在人类癌症中经常发生突变。癌症基因组图谱（TCGA）报告了来自32种癌症的10,225个患者样本中的五个数据平台的分析，可以全面评估p53途径参与这些癌症。超过91％的P53突变癌症通过突变，染色体缺失或杂合性复制中性丧失表现出第二等位基因缺失。P53突变与增强的染色体不稳定性有关，包括癌基因扩增的增加和肿瘤抑制基因的深度缺失。带有P53突变的肿瘤在RNA，miRNA和蛋白质表达模式上与未突变的肿瘤不同，突变的P53肿瘤显示出细胞周期进程基因和蛋白质的增强表达。突变的P53 RNA表达特征显示出与11种癌症类型的存活率降低显着相关。因此，P53突变对肿瘤细胞的基因组结构，表达和临床前景具有深远的影响。
深入解读
P53突变的影响
“基因卫士”——P53 分为野生型（正常的基因）和突变型两种，其产物也有野生型和突变型。野生型P53蛋白可抑制带有 DNA 损伤和染色体畸变的细胞发生分裂，从而阻止畸变传递给子细胞，具有广谱的肿瘤抑制作用。相反 p53 基因的突变（缺失）则与肿瘤的发生、发展有密切关系。大量研究表明P53失活似乎与癌症预后有着不解之谜，关于其背后的机制也是众说纷纭。
据统计数据显示，75%的癌症患者都存在P53基因突变；不仅如此，P53变异与近一半以上的癌症发生有关，包括肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌等多种癌症。为了弄清二者之间的具体关系，Larry Donehower教授领导的研究团队对来自癌症基因组图谱的32种不同癌症的超过1万例患者样本进行了研究分析，并与现有数据库中的8万个突变进行了比较，结果发现了P53突变患者中4个上调基因的高表达，进一步探索发现，这4种基因高表达的患者五年生存期普遍偏低，而体内水平较低的癌症患者则普遍预后良好，这也与P53突变患者较低的生存率相对应。呼应上了，核心机制有了。
从染色体层面来说，基因复制的发生率超乎想象，比我们认为的要高得多，超过91%的癌症同时丢失两个P53基因，而大部分是因为基因复制丢失，并非因为突变或染色体缺失而丢失。这简直颠覆了我们之前所认为的P53因为基因突变而失活的认知。
不仅如此，我们还发现，在大多数P53突变体肿瘤中，其他肿瘤抑制基因同样失活，而允许癌症发展的肿瘤基因被扩增，这一连串反应为癌症的发生扫平了一切障碍，癌症发生得就是这么顺理成章。
这项研究也给我们以契机，找到更多的方法来应对癌症的发生，在未来面临的一个挑战将是从这些大量的研究中分析得出的理论转化为临床实践。据估计，未来，P53突变型癌症将导致超过5亿人死亡。
P53突变怎么办
P53从发现到现在已经有40多年的历史了，“重组人P53腺病毒注射液“英文名”Gendicine“于被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准为一类生物新药，并于进入临床治疗肿瘤患者。
Gendicine转导细胞表达的野生型（wt）p53蛋白是一种肿瘤抑制因子，受细胞应激激活，并介导细胞周期停滞和DNA修复，或诱导凋亡，衰老或自噬，具体取决于细胞压力条件。基于在30,000多名患者中使用的商业应用，以及超过30种已发表的临床研究，Gendicine已显示出出色的安全记录，并且与化学疗法和放疗疗法相结合时，已显示出比单独的标准疗法明显更高的反应率。除头颈癌外，Gendicine还成功地用于治疗各种其他癌症类型和疾病的不同阶段。13项包含长期生存数据的已发表研究表明，Gendicine联合疗法可产生无进展生存时间，该生存时间明显长于单独的标准疗法。【2】
我非常关心P53。我以此为职业，但或许我们都应该如此，因为这个拥有393个氨基酸的核蛋白若正常运作，显然能让我们免遭因癌症导致的过早死亡。
——大卫.莱恩（David Lane）
Donehower LA, Soussi T, Korkut A, Liu Y, Schultz A, Cardenas M, Li X, Babur O, Hsu TK, Lichtarge O, Weinstein JN, Akbani R, Wheeler DA. Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas. Cell Rep. Jul 30;28(5):1370-1384.e5. doi: 10.1016/j.celrep..07.001. Erratum in: Cell Rep. Sep 10;28(11):3010. PMID: 31365877; PMCID: PMC7546539.Zhang WW, Li L, Li D, Liu J, Li X, Li W, Xu X, Zhang MJ, Chandler LA, Lin H, Hu A, Xu W, Lam DM. The First Approved Gene Therapy Product for Cancer Ad-p53 (Gendicine): 12 Years in the Clinic. Hum Gene Ther. Feb;29(2):160-179. doi: 10.1089/hum..218. PMID: 29338444.
